본관은 고성(固城). 자는 계응(季應), 호는 서계(西溪)·선은(仙隱). 아버지는 남계신(南繼身)이다.
1514년(중종 9) 진사로 별시 문과에 병과로 급제, 성균관학유가 되었으나 전라도곡성에 살 때 현감의 과실을 관찰사에 고발한 것이 부민고소죄(部民告訴罪: 백성이 수령을 고소하지 못하게 금지한 법)에 해당되어 1516년 삭직되고, 이듬해평안도의주로 유배되었다.
그 뒤 성균관전적을 거쳐 사가독서(賜暇讀書)하였으며, 1519년 기묘사화 때 조광조(趙光祖) 일파로 몰려 남곤(南袞)에 의해 추방되었고, 1522년전라도 동복현감 재직 중 아랫 사람들과의 불화로 해임되었다. 남긴 시(詩) 중에는 남곤을 비꼬아 지은 「촉영부(燭影賦」가 유명하다. 나이 28세에 벼슬이 전적(典籍)에 이르렀으나 요절하였다.