1946년 11월 3년제 무주공립중학교로 설립되었다. 초대 교장에 황지연이 취임하였으며, 1947년 10월 무주주계여자중학교의 여학생 2학급이 편입되었다. 1949년 4월 전수과 1학급이 설치되었고 1950년 6월 교명을 무주공립농업중학교로 개칭하였으며, 1950년 9월 학제변경에 따라 무주중학교와 무주농업고등학교로 개편되었다.
1953년 3월 고등학교 개편 이후 제1회 졸업생 41명을 배출하였고, 1973년 3월 보통과 1학급이 인가되어 교명을 무주종합고등학교로 개칭하였다. 1975년 임업과가 신설되었다가 1982년에 폐과되었으며, 12학급의 무주여자중학교와 9학급의 무주여자고등학교가 분리되었다.
같은 해 보통과 남자 3학급이 증설되었으며, 1987년 3월 인문계고등학교로 개편되어 교명을 무주고등학교로 변경하고 농업과를 폐지하였다.
1988년 9월 무주중학교가 분리되었다.
2010년 3월 현재 12학급에 재학생 239명, 교직원 46명이 있다.
‘애국생활 · 면학생활 · 과학생활 · 봉사생활 · 건강생활’의 5대 교육목표 아래, 초기에는 농촌지도자 육성에 주력하였으나 인문고등학교로 개편됨에 따라 올바른 민주시민 양성에 힘써오고 있으며, 교훈은 ‘질서 · 협동’에서 1986년 현재의 교훈인 ‘성실 · 근면 · 창의’로 설정하였다.
2007학년도부터는 ‘농산어촌 우수고’로 지정되어 학생들을 위한 다양한 교육 시설을 재정비 하였다. 또한, 2009학년부터는 ‘기숙형 공립고’로 지정받았다.
졸업생은 2010년 2월 현재 7,646명이 배출되었다.