이 학교의 전신은 1910년 10월 미국남장로회 한국선교회 선교사 변요한·고라복 목사가 성경을 중심으로 한 기독교 교육을 실시하기 위하여 순천시 금곡동에서 수업연한 4년의 사숙(私塾)으로 개교하였다.
1913년 9월순천시 매곡동에 석조건물로 교사를 신축, 이전하고 고라복을 설립자 겸 초대 교장으로 하며 교명을 사립 은성학교로 정하였다. 1916년 6월에는 일제가 성경과목의 정과(正科) 교육을 강제 금지시킴에 따라 학교를 자진 폐교하였다.
그러나 미국남장로회 한국선교회의 끈질긴 노력으로 1921년 4월 성경을 정과로 가르칠 수 있는 학교로 다시 인가를 받아 매산학교(梅山學校)라는 교명으로 재개교하였다. 한편 매산학교의 부근에 여성교육을 위한 매산여학교도 함께 인가를 받아 설립되었는데, 초대 교장에는 백미다 선교사가 취임하였다.
1910년 설립 당시 4년제의 보통과로 출발하였으나 1921년에 매산학교로 재개교하면서 수업연한을 6년으로 연장하고 중학교 과정인 2년제의 고등과를 병설하였다. 당시 고등과의 교과과정은 성경·수신·일본어·조한문(朝漢文)·수학·역사·도화·이과·지리·창가·체조·실업학·동물·영어 등이었다. 1937년 9월 일제가 신사참배를 강요하자 끝까지 불응하다가 결국 자진 폐교하였다.
광복 후 1946년 9월 조선예수교장로회 순천 노회유지재단 명으로 남녀공학인 순천 매산중학교로 인가를 받아 개교하였다. 1950년 5월 「교육법」 개정에 따라 순천 매산중학교와 순천은성고등학교로 분리, 개편되었으며, 고등학교는 1953년 3월 야간부 3학급을 병설하였다. 1956년 8월 순천은성고등학교의 교명을 순천매산고등학교로 변경하였다.
1983년 12월 남녀공학에서 여학생이 분리되어 24학급의 순천매산여자고등학교가 설립되었다. 2008년 영어교육특성화 학교로 지정되었다.
2010년 2월 현재 59회 졸업으로 2만 4169명의 졸업생을 배출하였다.
교훈은 1946년에 제정한 것으로, ‘① 신애(信愛): 하나님을 경배하고 예수님의 진리 안에서 살자. ② 지성(至誠): 정직한 마음과 성실한 태도로서 인격을 연마하자. ③ 자치(自治): 일치단결 애국정신에 투철하자.’로 되어 있다.
매년 추수감사절에는 감사예배와 함께 학예발표회, 학급대항 찬송가부르기대회 등 대축제가 베풀어지며, 재미동창생이 보내준 악기로 조직된 32인조 악대는 교내행사는 물론 지역사회의 각종 행사에 크게 이바지하고 있다. 또한 동창회에서는 매년 10월에 모교 운동장에서 동창체육대회를 거행하고 있다.