단종 대(1453∼1455년)부터 세조 대(1456∼1468년)를 거쳐 성종 대(1470∼1494년)의 전반기까지 활약하였다. 그는 최경(崔經), 배련(裴連) 등과 함께 성종 대의 대표적인 화원(畵員)이었다.
1454년(단종 2)에 세조가 팔도급성지도(八道及城地圖)를 제작하고자 하였다. 이에 안귀생은 산천의 형세를 잘 아는 예조참판 정척(鄭陟), 그림을 잘 그리는 집현전 직제학 강희안(姜希顔), 지도에 밝은 양성지(梁誠之), 상지(相地) 안효례(安孝禮) 등과 함께 화원으로서 삼각산(三角山) 보현봉(普賢峰)에 올라가 산의 형태와 물의 흐름을 살피는 등 지도 제작에 참여하였다.
1455년에는 도승지 신숙주(申叔舟)의 지시에 따라 명나라 사신들에게 금강산도(金剛山圖)를 보여 주었다. 이때의 작품이 매우 우수하여 중국 사신들의 찬탄을 받았다 한다. 이 작품은 그가 그렸던 것일 가능성이 높다.
안귀생은 이처럼 초년에는 지도를 제작하거나 실경산수(實景山水)를 그리는 등, 산수화가로 명성을 얻고 화원으로서의 기반을 다졌던 것으로 보인다. 그러나 1470년대의 성종 대에 이르러서는 최경, 배련과 함께 인물화가로서 이름을 날리게 되었다고 생각된다. 그는 1472년(성종 3)에 최경, 배련 등과 함께 소헌왕후(昭憲王后), 세조, 예종, 의경왕의 어용(御容)을 성공적으로 제작한 바 있다. 이 공을 인정하여 성종은 그를 최경과 함께 조선 왕조 역사상 처음으로 당상관에 제수하였다. 그러나 언관들의 끈질기고 세찬 반대로 인하여 이들의 당상관 승직은 취소되었다. 안귀생에 관한 기록은 1476년까지 보인다.
이러한 기록들로 보아 안귀생은 1470년대까지 활동하였으며, 최경과 더불어 성종 연간의 대표적인 초상화가였음이 확인된다. 국립중앙박물관에 소장된 화조화(花鳥畵)가 안귀생의 작품인 것으로 전해진다.