1945년 3월 23일 의성공립실과여학교로 설립 인가를 받고 그 해 5월 6일 개교 본과생 72명 강습과 50명으로 개교하였다. 같은 해 초대 권태로 교장이 취임되었으며 1964년에는 의성여자초급중학교 9학급으로 인가받아 전수과 1년제를 실시하게 되었다. 1948년 지금의 위치로 이전하였으며 1954년 병설 의성여자고등학교를 3학급 인가받았다. 1978년에는 중·고등학교가 분리되었으며 1998년 특수학급 1학급을 설치하였다.
교훈은 ‘슬기롭고 예절 바른 사람이 되자‘이고 향나무가 교목으로, 국화가 교화로 지정되어 있다. 2001년 ICT교실을 설치하고 교실 2실 증축 및 급식소도 설치하였다. 2003년 5월 영재학급을 승인받았고, 12월 영어교실이 설치되었다. 2004년 의성교육청 인성교육 우수교로 표창받았으며 도교육청이 지정한 ICT 활용 교육 시범학교가 되었고, 과학실의 현대화를 구축하고 국향도서관을 개관하였다.
2005년 의성교육청 ICT교육 우수교 표창, 2006년에 의성교육청 정보화교육 우수교로 표창받았다. 2008년 학교혁신 활동 종합평가 우수상, 2009학년도 학교평가 최우수상을 표창받았다. 2010년 3월 자율학교로 지정과 함께 경상북도교육청 교과교실 정책 연구학교로도 지정되었다.
2010년 현재 특수학급 1학급 포함 10학급 총 학생 274명이 재학 중에 있으며, 31명의 교직원이 재직하고 있다. 2010년 2월 제64회 졸업식을 하였고, 총 13,165명의 졸업생을 배출하였다.