1946년 9월 1일에 3년제 6학급의 청원초급중학교로 인가되어, 같은 해 11월 11일에 청주공업고등학교 교사를 빌려 개교하였다. 1950년 6월 1일에 청원중학교로 교명을 변경하였고, 1963년 8월 15일에 현 위치로 이전하였다. 1970년 7월 25일에 청주남중학교로 교명을 변경하였고, 1998년 7월 30일에 본관 교사를 신축·완공하였다. 2002년 6월 18일에 다목적 교실 청남관을 개관하였고, 2009년 8월 31일에 ICT Class, ENGLISH Class, 제2과학실을 리모델링하였다.
교훈(校訓)은 “참되고(성실), 슬기롭고(지혜), 봉사하는(헌신) 사람”이고, 교목(校木)은 영원한 향기를 상징하는 향나무이며, 교화(校花)는 은혜·존경·자연에의 사랑을 상징하는 목련이다. 추구하는 인간상은 ‘실력과 인성을 갖춘 창의적인 남중인’이다. 교육 목표는 ‘도덕적인 사람, 창의적인 사람, 자율적인 사람, 진취적인 사람, 건강한 사람’이며, 노력 중점은 ‘다양성을 제고하는 수준별 수업의 충실, 창의력을 키우는 영재 교육 실현, 함께 가꾸는 진취적 품성 함양’이다.
2005년부터 2006년까지 ‘충청북도교육청 지정 수준별 이동수업 연구학교’를 운영하였다. 2007년 12월 31일에 ‘2007 중학교 평가 우수학교’로 충청북도교육감 표창을, 2008년 12월 10일에 ‘2008 학교폭력 예방지도 우수학교’로 충청북도교육감 표창을, 2008년 12월 26일에 ‘2008 100대 교육과정 우수학교’로 교육과학기술부장관 표창을 받았다. 2008년부터 2009년까지 ‘충청북도교육청 지정 에너지 절약 교육 일반화 정책 연구학교’를 운영하였다. 2009년 6월 2일에 ‘제38회 전국소년체전’에서 럭비 종목이 금메달 1개를, 태권도 종목이 은메달 2개를, 복싱 종목이 은메달 1개와 동메달 2개를 획득하였다. 2009년 12월 21일에 ‘2009 학교 경영 평가 우수 학교’로 충청북도교육감 표창을, 2010년 2월 9일에 ‘제56회 대한체육회 체육상’을 받았다. 2010년 3월 25일에 전라남도 강진군공설운동장에서 열린 ‘2010년 전국 럭비리그전’에서 우승하였다.
2010년 3월 2일 현재 1학년 10학급, 2학년 11학급, 3학년 12학급, 특수학급 1학급으로 되어 있어 총 34학급이고, 재학생 수는 남학생만 총 1,211명이며, 교원은 총 54명이다. 2010년 2월 10일에 364명으로 제63회 졸업식을 거행하여 364명의 졸업생을 배출하였으며, 지금까지 누적된 졸업자 수는 총 24,959명에 이른다.