매티 노블(Mattie W. Noble)을 비롯한 미국 감리교 선교부가 평양에 세운 중등 수준의 기독교계 여자사립학교이다. 초기에는 기초적인 글 읽기의 초급 과정과 교사 양성 과정을 운영하였다. 1899년 북감리교 선교사 폴웰(Mrs. E. Douglas Follwell)이 선교부의 여자교육 사업을 이어받아 정의여학교로 운영하였다. 제1차 「조선교육령」에 의거해 1918년 정의여자고등보통학교로 인가받았고, 1938년 제3차 「조선교육령」에 따라 정의고등여학교로 명칭을 변경하였다.
미국 감리교 선교부가 평양에 선교활동을 시작하면서 매티 노블(Mattie W. Noble)이 1896년 11월 26일 9명의 여성으로 교육을 시작한 것에서 출발하였다. 설립 초기에는 교사 양성 과정과 기초적인 글 읽기의 초급 과정을 운영하였다.
1899년 북감리교 선교사 폴웰(Mrs. E. Douglas Follwell)이 교육사업을 이어받아 한글, 수학, 지리, 성경, 교리문답 등을 가르쳤다. 1900년부터는 실업반을 설치하고 편물과 자수 등을 교수하였다.
미국 선교 본부에서 장로교와 감리교 선교부가 연합하여 학교를 운영하기로 함에 따라 1905년부터 숭의여학교와 공동으로 운영하였다. 하지만 감리교 선교부가 독자적으로 학교를 운영하기로 결정하면서 정의여학교는 독립하여 1918년 12월 31일 3년제 평양 정의여자고등보통학교로 인가를 받았다.
1920년 딜링햄(G. Dillingham, 但營咸)이 설립자 겸 교장으로 부임하여, 남산현(南山峴)에 500여명을 수용할 수 있는 새 교사 및 기숙사를 신축하여 이전하였다.
1923년 3월에 4년제 학교로 인가받았으며, 당시까지의 졸업생 총수는 116명이었다. 1929년에는 8학급으로 학습 수를 증설하였다.
1938년 제3차 「조선교육령」에 따라 정의고등여학교로 명칭을 변경하였다.
정의여자고등보통학교는 북쪽에서 제1차 조선교육령기에 여자고등보통학교로 인가받은 유일한 학교로 북한지역의 중등 여성교육을 담당한 대표적인 사립학교였다.