1918년 일본인 마스도미(桝富安左衛門)가 고창군 부안면에 있는 오산기독교회당에서 덴마크의 국민고등학교를 모형으로 삼아 한국농촌을 개발하기 위하여 생도 8명을 모집하여 수업을 시작한 것이 계기가 되어, 1919년 4월 14일 사립 고창고등보통학교로 설립인가를 받아 초대교장 겸 이사장으로 취임하였다.
제1차세계대전 후 경제공황의 여파로 폐교의 위기에 처하였을 때, 민족의식이 투철하였던 고창군민들이 1922년 2월 고창군민대회에서 민족문화 향상과 인재육성을 목적으로 학교를 인수, 경영하기로 결의, 5,500여 군민들의 성금을 모아 학교를 고창읍 성산기슭으로 옮겼으며, 당시 학생수는 4학년까지 180명이었다.
마스도미는 한국인의 교육은 한국인이 해야 한다고 교장직을 사양하여 1922년 4월 양태승이 교장에 취임하게 되었다. 1937년 9월 전주신흥학교의 학생 전원을 받아들여 10학급으로 증설하였다.
1944년 재단법인을 전라북도(현, 전북특별자치도)에 몰수당하고 공립중학교로 이관되었으며, 광복 후 재개교하여 1946년 6년제 23학급으로 편성하였다. 1951년 고창중학교와 고창고등학교로 개편되어, 1974년 중학교를 고창읍 덕산리로 분리시켰다.
1926년 6월 순종인산봉도식을 마치고 돌아오는 길에 학생 50여 명이 독립만세를 불렀으며, 1930년 광주학생운동 동정궐기대회를 열고 무기한 동맹휴학을 벌이는 등 독립쟁취를 위한 민족정신이 투철하였다. 광복 후 몰수당하였던 재단을 환원받았으며, 공립고등학교로서는 유일하게 장학재단이 있었다.
‘지성 · 근로 · 실천’의 교훈 아래에 ‘얼심기교육’을 통하여 민족의식을 고취하는 등 흥학구국(興學救國)의 오랜 전통을 지니고 있다.
‘올바른 인성을 지진 창의적 인재육성’이 교육 기본 뱡향이며 노력중점 및 특색사업으로는 도서관 활용수업을 통한 자기주도적 학습능력향상과 지역문화를 선도할 학교 공동체 운영이다. 특히 학교 사료관을 운영하여 ‘내고장 독립 운동가 얼이받기’를 추진하고 있다.
2008년 현재 24학급이 편성되어 있으며, 재학생 662명, 교사 70명이다. 졸업생은 84회에 총 1만 5,320명이 배출되었다.