1928년 2월 4년제 공주공립고등여학교로 설립하여, 같은 해 5월 1일 공주공립심상소학교에서 개교하였다. 설립 당시 학년당 1학급씩 설치하였으며, 1932년 3월 32명의 학생이 최초로 졸업하였다.
1946년 학제개편에 따라 6년제 공주여자중학교로, 1952년 3년제 공주여자고등학교로 개편되었다. 1962년부터 학급이 계속 증설되어 1970년 보통과 4학급, 가정과 1학급의 학년당 5학급씩 편성되었다. 1963년 5월 현재의 위치로 이전하였으며, 1973년 가정과가 폐지되고, 1975년 학년당 8학급으로 증설하였다.
1977년 9월 공주여자중학교를 분리하여, 1979년 7월 신축교사로 이전하였다. 교훈은 ‘진실·창의·봉사’ 이다. 과외활동으로는 문예부·미술부·무용부 등의 활약과 함께 합창부·정구부·리듬체조부의 활동이 두드러져, 각종 전국대회에서 금상·우승 등을 차지하였다. 1988년 5월 1일 개교 60주년 기념행사가 있었다.
1998년 전국체전에서 양궁부가 금메달을 수상하였다. 가사실습을 통한 전통예절 및 백제문화제 행사를 통한 전통문화 재현에 힘쓰고 있다. 충청남도교육감으로부터 학교체육교육 및 보건환경 우수표창과 교육부 장관으로부터 새마을교육 유공학교로 표창을 받은 바 있다.
2008년 8월 30일에는 「공주여고 80년사」를 발간하였다.
교육목표는 ‘품성이 아름다운 문화 시민 육성, 세계화에 적응할 창의적 인재 육성, 지율적이며 원칙을 존중하는 학생생활지도, 안전하고 행복한 학생 복지 실현’이다.
2010년 현재 1․2학년 8학급, 3학년 9학급을 비롯하여 총 25개 학급이 개설되었으며 827명이 재학 중이다. 교원 51명과 일반 행정직 17명 총 68명이 재직 중이다.