1945년 5월 상주공립실과여학교로 설립되었다. 1947년 2월 상주여자중학교로 개편하고 본과와 전수과를 두었으며, 1950년 6월 전수과를 폐지하였다. 1953년 2월 학제변경에 따라 상주여자중학교와 상주여자고등학교로 분리, 개편되면서 4월에 개교하였다.
1956년 2월 고등학교 개편 이후 제1회 졸업생 50명을 배출하였으며, 1970년 5월남성동에서 현재의 위치로 이전하였다. 1972년 9월에 상주여자고등학교와 상주여자중학교가 분리 되어 단설 운영되었고, 1975년 24학급으로 증설하였다. 1990년 12월에 교육인적자원부로부터 장학활동 우수교로 선정되어 장관상을 받았으며, 1994년 6월에 체육관이 1997년에는 목련관(기숙사)이 준공되었다. 1997년 12월에 교육과정 운영 우수학교로 선정되었고, 2002년 6월에 환경교육 우수학교로 선정되어 환경부 장관상을 수상하였다.
2009년에는 경상북도교육청지정 ‘특색있는 학교 만들기’ 연구학교 및 학교평가 우수교, 학교평가 우수교로 선정되었고, 12월에 자율학교로 지정되었다. 2010년 3월에는 자율형 공립고등학교로 지정되어 운영되고 있다.
2010년 3월 현재 18학급에 재학생 541명, 교직원 56명이다. 졸업생은 55회 총 1만 4,562명을 배출하였다.
교훈은 ‘참되고(眞), 착하며(善), 아름답게(美)’로 겨레의 밭에 진선미를 심자로 되어 있고, 이를 바탕으로 책무와 배려를 중시하는 Glocal 리더 육성을 목표로 하고 있다.
교기로는 2006년 3월에 창단한 농구부로서 창단 이래 2008년 제 38회 추계 전국남녀중고농구연맹전 상주대회 준우승 및 제89회 전국체육대회 동메달을 획득하였고, 2009년에는 연맹회장기 전국남녀중고농구 사천대회 3위, 제64회 전국남녀종별농구선수권대회 3위를 하였다. 2010년에는 WKBL 총재배 동계 전국여자중고농구대회 3위, 제 47회 전국남녀중고농구연맹전 준우승 및 제42회 대통령기 전국 남녀고교농구대회 3위에 올랐고 2010 연맹회장기 전국남녀중고농구 상주대회에서는 우승까지 차지하였다.