본관은 평산(平山). 호는 동천(東川). 충청북도 진천 출신. 아버지는 신석희(申奭熙)이다.
1900년 대한제국 육군무관학교에 입교, 1902년 제2기생으로 졸업하고 육군 참위(參尉)로 임관되었다. 1904년에 부위(副尉), 1907년에 정위(正尉)로 진급, 강계진위대(江界鎭衛隊)에 근무하였다.
그해 8월 일본에 의해 군대가 해산 당하자 통분하여, 항일구국군을 조직하기로 결심하고 낙향하였다. 향리인 충청북도 진천군 이월면 노원리(老院里)에서, 청소년들에게 민족혼을 일깨워 주고 항일애국사상을 고취시키기 위해 이월청년학교(梨月靑年學校)를 설립하였다. 이때부터 각지에 있는 동지들과 긴밀한 연락을 하며 적극적인 항일운동으로 전환하였다.
1909년 안희제(安熙濟)·이원식(李元植)·김사용(金思容)·윤병호(尹炳浩) 등 80여 명의 동지와 대동청년당(大東靑年黨)을 조직, 국권회복을 위한 비밀 활동을 하였다. 1910년 일제에게 주권이 강탈당하자 만주로 망명하여 동지 규합에 나섰고, 남·북만주는 물론 북경·시베리아·상해 등지를 전전하였다.
1918년 동삼성(東三省)에서 「대한독립선언서(大韓獨立宣言書)」에 서명하였다. 무오독립선언(戊午獨立宣言)으로 일반에 알려진 이 독립선언은 신팔균과 여준(呂準)·정안립(鄭安立)·박성태(朴性泰)·박찬익(朴贊翊)·정신(鄭信)·유동열(柳東說)·김동삼(金東三)·나우(羅愚)·서상용(徐相庸)·황상규(黃尙圭)·서일(徐一) 등 39명이 서명한 것으로, 3·1독립운동의 서막과도 같았다.
1919년 서로군정서(西路軍政署)에 관계하기 시작해 신흥무관학교(新興武官學校) 교관으로 지청천(池靑天)·김경천(金擎天)·오광선(吳光鮮)과 함께 독립군 양성에 종사하였다.
1922년 8월 만주 각지에 흩어져 있던 8단9회(八團九會)의 독립단체가 통합되어 대한통의부(大韓統義府)가 결성되었다. 신팔균은 1924년 4월 대한통의부 행정위원회에 참여하였고 6월 21일 대한통의부 비상회의에서 군사위원장과 의용군 사령장을 겸임하게 되었다. 이어 군사위원장 겸 총사령관으로서 일본군과의 수십차 교전에서 큰 전과를 올렸다.
의군부(義軍府)가 분리되고 의용군 제1·2·3·5 중대가 분립해 참의부(參義府)를 조직하는 등, 세력이 약해진 대한통의부를 현익철(玄益哲)·김창환(金昌煥) 등과 힘을 모아 재건·강화하기 위하여 노력하였다.
1924년 7월 2일 독립군의 훈련지인 흥경현(興京縣) 왕청문(旺淸門) 이도구(二道溝) 밀림 속에서 무관학교 생도와 독립군 합동군사훈련을 시키던 중, 장쭤린군[張作霖軍]으로 가장한 일본군과 장쭤린군 및 경찰대에 포위, 습격당해 전사하였다. 그때 부하들에게 정의의 죽음을 택하라고 유언하였다.
1963년 건국훈장 독립장이 추서되었다.