남원∼이천선이라고도 한다. 남원시를 기점으로 전북특별자치도 남서부(순창, 정읍, 김제)와 북부지역(완주, 전주, 익산, 군산)을 거쳐 충청남도 남부 해안(서천, 보령) 및 서북부 지역(홍성, 예산, 아산, 천안)을 관통한 다음 충청북도 진천, 음성을 지나 경기도 이천시까지 남북 방향으로 뻗어있는 도로이다.
1982∼1984년 장항∼천안까지의 교량 건설을 시작으로 1995∼2000년 대천∼광천 구간이 완공되었으며, 1990∼2004년 홍성 우회도로가 완공되었다.
총 연장 338㎞로 도로포장률은 82.4%이며 미개통도로 45.4㎞를 포함하고 있다. 포장도로 구간 중 2차로는 148.6㎞, 4차로는 89.2㎞ 그리고 6차로는 700m를 차지한다. 남원∼정읍 구간은 전북특별자치도 남부 지역을 동서 방향으로 연결하는 도로이나 산악지역에 위치하여 도로 폭이 좁고 기울기가 심해 통행에 불편함이 따른다. 정읍∼전주 구간은 호남고속도로와 마주보며 달리면서 전북특별자치도 서부 내륙의 남북 교통량을 처리하는 기능을 담당하고 있으며, 전주∼군산 구간은 자동차전용도로로서 인접한 국도 제26∼27호선과 함께 전북특별자치도 서북부의 간선 교통축을 이룬다.
서천∼홍성 구간은 충청남도 남부 해안지역을 연결하는 노선으로 서해안고속도로와 구간이 중복되기 때문에 주로 지역간 단 · 중거리 통행에 활용된다. 한편, 홍성∼천안 구간은 충청남도 서북부 중심 도시인 홍성, 예산, 아산, 천안지역을 연결하는 간선 도로로 국도 제21호선 중 통행량이 가장 많은 구간이다. 천안∼진천 구간은 경부고속도로 및 중부고속도로를 연결하고 있으며, 진천∼이천 구간은 국도 제3호선 및 제37호선 구간 일부와 중복된다.
주요 교차도로 및 노선을 공유하는 도로로는 경부고속도로(고속국도 제1호선), 서해안고속도로(고속국도 제15호선), 호남고속도로(고속국도 제25호선), 당진영덕고속도로(고속국도 제40호선), 통영대전중부고속도로(고속국도 제35호선), 중부내륙고속도로(고속국도 제45호선), 서천공주고속도로(고속국도 제151호선) 등의 고속도로와 국도 제1호선, 제3∼4호선, 제13호선, 제17호선, 제23∼24호선, 제26∼27호선, 제29∼30호선, 제32호선, 제34호선, 제36∼40호선, 제43호선, 제45호선, 제77호선 등이 있다.