고속도로 제45호선이다. 계획 총 연장은 총 302.9㎞에 이르나 2010년 9월 현재 265.6㎞ 구간만이 개통되었고, 왕복 4차선이다. 우리나라 고속도로 교통망의 최대 종축인 경부고속도로의 서울대전 구간과 중부고속도로의 교통량 증가에 대비하여 통행량을 효율적으로 분산하고 대구 이북 중부내륙 지역의 개발을 촉진하기 위한 목적으로 건설되었다. 내서현풍분기점 구간은 과거 구마고속도로(邱馬高速道路) 구간 일부를 통합한 것이고, 여주~양평 구간은 2002년 착공하여 2012년 12월에 개통하였다.
중부내륙고속도로가 개통됨에 따라 과거 경부고속도로 및 중부고속도로를 이용하던 수도권~영남권간 장거리 교통랑이 효율적으로 분산된 것은 물론, 경상북도 중서부 내륙과 충청북도 중부 내륙 지역의 접근성이 크게 향상되는 효과를 가져왔다고 평가된다.
1988년 10월 완료된 고속도로 건설 타당성 조사 결과를 바탕으로 예측교통량 및 투자효과가 높은 구간을 우선으로 하여 연차적으로 건설되었다. 공사는 1996년 10월 상주구미(28.6㎞), 장호원노은(13㎞) 구간을 시작으로 1997년 4월 여주장호원(15.3㎞), 1997년 10월 충주수안보(19.8㎞) 구간 등이 차례로 착공되었으며, 2007년 11월 30일 현풍김천(62㎞) 구간이 완공됨으로써 마산여주를 잇는 새로운 종축 고속도로로 완성되었다.
고속도로 명칭은 1992년 4월 여주김천 분기점 구간을 고속국도 제18호선 중부내륙고속도로로 지정하였고 1996년 7월 김천현풍분기점 구간이 고속국도 제24호선 구미옥포고속도로로 명명되었지만, 후자는 1997년 8월중부내륙고속도로에 편입되었다. 2001년 8월중부내륙고속도로 노선번호가 제45호선으로 변경되면서 동시에 기존 구마고속도로 내서분기점현풍나들목 구간(52.4㎞)이 추가로 편입되었다. 이에 기존 구마고속도로는 현풍대구 구간(30㎞)으로 축소되었으며 노선 명칭도 고속국도 제451호 중부내륙고속도로지선으로 변경되었다.
2010년 9월 현재 중부내륙고속도로는 터널 5개(상주터널, 중원터널 등 총 연장 4,221m), 교량 499개(총 연장 81,103m) 등의 도로 시설과 분기점 8개 소(내서, 칠원, 창녕, 현풍, 고령, 김천, 낙동, 여주), 나들목 영업소 17개소(칠서, 남지, 영산, 창녕, 남성주, 성주, 남김천, 선산, 상주, 북상주, 점촌함창, 문경새재, 연풍, 괴산, 충주, 북충주, 감곡), 본선 영업소 1개 소(칠원), 휴게소 7개 소(칠서, 영산, 남성주, 선산, 문경, 괴산, 충주) 등의 부대시설을 갖추고 있다.
내서분기점에서 남해고속도로제1지선(고속국도 102호선), 칠원분기점에서 남해고속도로(고속국도 10호선), 창녕분기점에서 함양울산고속도로(고속국도 121호선), 현풍분기점에서 중부내륙고속도로 지선(고속국도 451호선), 고령분기점에서 88올림픽고속도로(고속국도 12호선), 김천분기점에서 경부고속도로(고속국도 1호선), 낙동나들목에서 당진영덕고속도로(고속국도 30호선), 여주나들목에서 영동고속도로(고속국도 50호선) 등과 연결된다.
2008년 기준 1일 교통량은 승용차 15,386대, 버스 1,526대, 화물차 13,978대 등 총 30,890대에 달하며, 차량 주행 속도는 전 차량에 대해 최고 110㎞/h, 최저 50㎞/h로 제한하고 있다.(여주김천 구간 최고 110㎞/h, 최저 60㎞/h, 김천마산 구간 최고 100㎞/h, 최저 50㎞/h)