본관은 전주(全州). 자는 성지(誠之). 이자흥(李子興)의 증손으로, 할아버지는 이천주(李天柱)이다. 아버지는 이난(李蘭)이며, 어머니는 윤사우(尹師禹)의 딸이다.
1432년(세종 14) 식년문과에 병과로 급제하여 집현전박사가 되고, 1434년에 집현전부수찬에 승진되었다.
1442년에 장령(掌令)·집의를 거쳐 지사간원사(知司諫院事)를 역임하고, 1443년 동부승지·우부승지·좌부승지를 거쳐, 1447년 좌승지·도승지를 지내고 『선원록(璿源錄)』·『종친록(宗親錄)』을 개수하였다.
1450년 이조참판이 되고 이듬해에 예조판서·이조판서를 지냈다. 1452년(문종 2) 사은부사가 되어 명나라에 다녀와서 우참찬이 되었다. 1453년(단종 1) 수양대군(首陽大君: 세조)이 단종의 보좌세력인 황보 인(皇甫仁)·김종서(金宗瑞) 등 원로대신을 살해, 제거하는 이른바 계유정난에 가담하여 협력한 공으로 정난공신(靖難功臣) 1등이 되고, 견성군(甄城君)에 봉하여졌다.
1455년 좌찬성으로서 함길도도체찰사가 되어 함길도에 가서 주현 연혁의 편리 여부를 살펴보았다. 이해 수양대군이 단종에게 강박하여 왕위를 수선(受禪)하는 일에 적극 협력한 공으로 세조가 즉위하자 우의정에 승진되고, 좌익공신(佐翼功臣) 2등이 되었으며, 견성부원군(甄城府院君)에 봉하여졌다. 1456년(세조 2) 좌의정이 되었다.
이사철은 종친인 이유로 일찍이 현달하였으나, 성질이 유예(猶豫)하여 가부를 명백히 결단하지 못하는 결점이 있었다. 시호는 문안(文安)이다.