본관은 한산(韓山), 자는 형백(馨伯) 또는 형중(馨仲)이며 호는 수산(水山) 또는 토정(土亭)이다. 색(穡)의 후손으로, 현령 치(穉)의 아들이다.
어려서 아버지를 여의고 맏형인 지번(之蕃) 밑에서 글을 배우다가 뒤에 서경덕(徐敬德)의 문하에 들어가 그에게 커다란 영향을 받았다. 후일에 그가 수리(數理)·의학·복서(卜筮)·천문·지리·음양·술서(術書) 등에 달통하게 된 것도 서경덕의 영향이라고 볼 수 있다.
1573년(선조 6) 주민의 추천으로 조정에 천거되어 청하(淸河:지금의 포천)현감이 되었고, 재직중 임진강의 범람을 미리 알아서 많은 생명을 구제한 것은 유명한 일화이다. 이듬해 사직하고 고향에 돌아갔으나 1578년 아산현감으로 다시 등용되었고, 부임한 즉시 걸인청(乞人廳)을 만들어 일정한 정착지가 없는 걸인들을 구제하였으며, 노약자와 기인(飢人:굶주린 사람)을 구호하였다.
생애의 대부분을 마포 강변의 흙담 움막집에서 청빈하게 지냈으며, 그 때문에 ‘토정’이라는 호가 붙게 되었다. 토정이 의학과 복서에 밝다는 소문이 점차 퍼지자 그를 찾아오는 사람의 숫자가 많아지고 일 년의 신수를 보아 달라는 요구가 심해짐에 따라 책을 지었는데, 그것이 『토정비결』이라고 알려져 있다.
전국의 산천을 두루 다니며 명당과 길지를 점지하였으며, 『농아집(聾啞集)』을 저술하여 어진 자에게 전하여 난을 구제하는 데 도움이 되도록 하였다. 당대 성리학의 대가 조식(曺植)이 마포로 찾아와 그를 도연명(陶淵明)에 비유하였다는 이야기도 유명하다.
죽은 뒤 아산의 인산서원(仁山書院)에 제향되었고, 이어서 보령의 화암서원(華巖書院)에도 제향되었다. 1713년(숙종 39) 학덕이 인정되어 이조판서에 추증되었다. 시호는 문강(文康)이다.