호는 삼락당(三樂堂)이다. 1919년 4월 경남 울산에서 한글학자 외솔 최현배(崔鉉培)의 아들로 태어났다. 경기중학을 거쳐 세브란스의전을 졸업했다. 경성제국대학 의학부 정신과 교실에서 연구하였고, 미국으로 건너가 하버드대학교 부속 메사추세츠 종합병원에서 연구를 계속하였다. 1956년에 국립 청량리뇌병원 원장이 되었고, 1961년에 일본 야마구치대학교 의과대학원에서 의학박사 학위를 받았다. 그 후 귀국하여 연세대학교, 서울대학교, 이화여자대학교, 한양대학교 등에 외래교수로 출강하였다. 신경정신과학회 학회장을 역임했다. 의료문인 단체인 ‘수석회’와 ‘박달회’를 만들어 회장을 역임하였다. 정신 의학과 관계되는 독특한 수필을 많이 썼다. 1991년에 작고하였다.
1944년 일제 말기 유일하게 남아있던 한국어 잡지인 『조광』에 「탐라기행」을 발표하면서 문단생활을 시작하였다. 1961년에 나온 첫 수필집 『심야의 해바라기』는 3만부 이상 팔렸고, 1975년에 다른 글들을 보충해서 재출간되었다. 1963년 출판된 두 번째 수필집 『문고판 인생』도 그해 베스트셀러에 올랐다. 여기에 실린 수필은 정신분석학적 입장에서 인간의 무의식과 정신적 고뇌와 갈등, 현대인의 문명에 따른 병적인 노이로제 등을 날카롭게 분석하여 쉽고 재미있게 풀어냈다는 평가를 받았다.
생활 주변이나 사회적인 문제에 대한 그의 많은 글들은 교양이 넘치면서도 재치있는 문장으로 쓰여져 있다. 서술어 생략, 비약적 표현, 폭넓은 지식, 에피소드의 잦은 삽입 등은 그의 글의 주된 특징이다. 전혀 다른 분야로 보이는 의학과 문학을 접목시킨 그의 수필은 독자들에게 인생 선배로서의 삶의 경험과 함께 삶의 의미와 인생의 희로애락을 피부에 와 닿듯 느끼게 해 준다.
그밖에 『제3의 신』(1964), 『내일은 해가 뜬다』(1965), 『외인부대의 마당』(1966), 『태양은 멀다』(1968), 『물가에 앉은 철학』(1977), 『국보 찾아 10만리』(1985) 등 33권의 수필집과, 의학 관련 저서 『노이로제의 치료』(1965), 『의학 속의 신화』(1970) 등을 간행하였다. 2011년 시사출판에서 『최신해 수필전집』(전9권)이 발간되었다.
1989년부터 최신해의 자녀들이 ‘최신해학술상’을 제정하여 매년 시행하고 있다.