1927년 4월에 설립되었다. 당시 사립 일신여학교(日新女學校)가 부산진에서 동래읍으로 이전하여 부산에는 한국인을 위한 여학교가 한 군데도 없게 되자, 지방 유지들인 어대성(魚大成)·강성문(姜成文)·송태승(宋泰昇)·장경택(張敬宅)·전성호(田聖昊)·김창태(金彰台) 등이 경남도립여자고등보통학교설립 기성회를 조직하여 노력한 결과, 4년제 부산공립여자고등보통학교(釜山公立女子高等普通學校)를 설립하게 되었다.
설립 초기에는 학교건물이 없어 청년회관을 빌려 1학년 1학급 57명으로 출발하였다. 이어 유지들의 정성으로 교사신축이 진행되어 1929년 6월에 현재의 위치로 이전하였다. 1938년에는 교명을 부산항공립고등여학교(釜山港公立高等女學校)로, 1946년에는 경남공립고등여학교로, 또 같은 해에 경남공립여자중학교로 바꾸었다가, 1950년 학제변경에 따라 3년제 4학급씩의 부산제일여자고등학교(釜山第一女子高等學校)로 새 출발하였다.
또한 같은 해에 부산동여자중학교(釜山東女子中學校)를 병설하였으며, 1953년 현재의 경남여자고등학교로 교명을 정하였다. 1974년 2월 경남여고 부설 방송통신고등학교를 개설하였다. 1977년 4월 개교 50주년 기념사업으로 수정의 집을 신축 완공하였다. 1987년 4월 경남여고 60년사를 발간하였다. 1997년 4월 생활관인 문향재를 완공하였으며, 개교 70주년 기념사업의 일환으로 수정의 집을 개축하였다. 2007년 11월 교육인적자원부 지정 개방형 자율학교에 선정되었다.
2008년 현재 30학급 775명이 재학 중이며, 교직원은 81명이다. 79회에 3만 2,319명의 졸업생을 배출하였다.
‘미래사회를 주도할 실력과 인간적 품성을 갖춘 인재 육성’이라는 교육목표 아래 미래형 인재 교육의 기반 구축, 멋이 살아있는 학교문화 창출, 창의력 신장을 위한 맞춤식 교육에 교육력을 집중하고 있다. 특히 2008년부터 교육과학기술부 지정 개방형 자율학교가 운영되어 개인의 특성과 자질에 맞는 밀도 있는 수업이 진행되고 있다.