1922년 4월 공주공립고등보통학교로 설립되었다. 기존의 도내 학교들은 일본인을 위한 것이거나 2년제 실업학교임에 반하여, 공주고등보통학교는 한국인 학생을 위한 충청도 최초의 인문계 중등학교라 할 수 있다. 설립 당시 충청도는 물론 멀리 함경도 북청에서까지 200여명이 지원해왔으며, 2학급 110명이 입학하여 1926년 3월 5년제 공주고등보통학교 학생 44명이 최초로 졸업하였다. 1922년 공주고등보통학교의 교과목은 수신·일본어·한문·국어·영어·역사·지리·수학·박물·물리·화학·법제·경제·실업·도서·체조 등이었다.
1938년 교명을 공주공립중학교로 바꾸었으며, 1943년 수업연한을 6년으로 하였다. 1951년 8월 공주고등학교와 공주중학교로 개편하였다가, 1973년 공주중학교는 공주시 금성동으로 분리하였다. 공주고등학교 학생은 1945년 9학급이었던 것이 1976년 36학급으로 증가되었다.
1982년 11월 14일 개교 60주년 기념행사가 있었으며, 1997년 10월 17일과 1998년 11월 6일에 각각 교육부 지정 교육과정 연구발표회가 있었다. 2007년 2월 9일 제 80회 졸업식이 있었으며, 2008년 3월 10일에 지역명문고 육성학교로 지정되었다.
2010년 현재 28학급이 개설되어 재학생 945명이 있으며, 교원 72명과 행정직원 8명 등 총 80명의 교직원이 재직 중이다.
‘협화, 단결, 성실, 근면, 창의, 개발’을 교훈으로 삼아, ‘심신이 건강한, 창의적이고 민주적인 학생으로서 저마다의 꿈을 심고 가꾸어 미래의 자신을 키워나가기 위해서는 바른 인성을 도야하고 학력 증진에 매진할 뿐만 아니라 스승을 존경하고 부모에게 효도하며 이웃을 사랑할 줄 아는 청년’을 경영의지로 하고 있다. 특색사업으로는 기숙형 고교를 운영하여 120명의 성적 우수 장학생이 그 혜택을 받고 있으며, 2008년부터 지역 명문고 육성 사업 대상 학교로 지정되어 ‘명문학교’를 운영하고 있다. 또한 교과교실제와 과학선도학교 프로그램 등을 운영 중이기도 하다.
이 밖에 1981년의 전국종별테니스선수권대회와 1992년 청룡기 고교야구 등에서 우승하였다. 매년 봄·가을 체육대회를 개최하고 있다.