1948년 4월 12일 재단법인 단국학원(檀國學園)에 의해 6년제 단국중학교로 설립되었다. 그 뒤 단국학원이 운영난에 빠지면서 1958년 12월 명지학원 설립자 유상근(兪尙根)에 인수되어 방목학원(邦牧學園)으로 개칭하고, 교명을 서울문리고등학교로 변경하였다.
1964년 명지고등학교로 개칭하였고, 1973년에 서울시 서대문구 홍은동 현재의 위치로 교사를 이전하였다. 1974년에는 재단 명칭을 학교법인 명지학원으로 변경하였으며, 1979년에 야간부 30학급을 설치하였다. 1997년 3월 명지여자고등학교와 통합하였다.
2009년 현재 59학급에 총 2,221명의 남녀 학생이 재학하고 있고, 교직원은 127명이 재직하고 있다.
교훈은 ‘슬기로운 사람, 예절바른 사람, 굳건한 사람’이다. 부모님께 효성을, 이웃에 봉사를, 나라에 충성을 다하는 인간 육성을 목적으로 신앙중심교육, 품성교육, 생애개발교육(진로지도교육), 개성신장교육에 역점을 두고 교육활동을 전개하고 있다.
학생활동으로 브라스밴드는 1970년 창단 이래 전국 유수의 관악부로 활동 중이다. 운동부로 탁구부·골프부와 1973년에 창단된 농구부가 활동하고 있다. 1970년 이래 매년 10월에 명지종합예술제를 개최하고 있다.