1936년 4월 28일 이숙종(李淑鍾)이 여성교육을 통한 국권회복을 목적으로 사재(私財)를 출연하여 성신여학교를 설립하고 초대 교장에 취임하였다. 수업연한 3년의 본과 이외에 고등과와 보수과를 두었는데, 고등과는 2년제의 중학교 속성과정으로 편성하였고 보수과는 초등교육을 실시하였다.
서울 종로구 경운동에 있던 천도교기념관을 교사로 사용하였으며, 학생 수는 60명으로 대부분이 부녀자들이었고, 교직원은 9명이었다. 초기에는 교육과정이 일정하지 않아 기본교과와 여성에게 필요한 가사 등을 가르쳤고, 제1회 졸업생은 28명이었다.
1939년 3월 수업연한 3년의 성신가정여학교로 정식 인가를 받아 학생 270명으로 편성하였고, 교육 내용은 차다루기·반상기·제기다루기·몸가짐 등 전통적인 예법과 편물·요리·수예·양재·한재·폐물이용 등 부녀자로서 갖추어야 할 교양·생활기술 및 과학·음악·체육·미술 등을 가르쳤다.
1942년 고등과·보수과를 폐지하고 3년제 가정과만을 두어 9학급 450명으로 증설하였고, 1944년 6월서울 성북구 돈암동 신축 교사로 이전하였다. 1945년 11월 인문계로 개편하면서 성신고등여학교로 교명을 변경하였다.
학제개정에 따라 1946년 9월 성신여자중학교로 개편하여 18학급 900명, 1950년 5월 20학급 1,000명으로 학생 수가 증가하였다. 1951년 8월 「교육법」 개정에 따라 성신여자중학교와 성신여자고등학교로 개편되었다.
1951년 5월 피난지 부산 송도(지금의 부산 서구 안남동)에서 전시학교인 성신·창덕종합여자중학교를 설치하고 수업을 계속하였다. 이후 학생 수가 1956년 15학급 750명, 1957년에 18학급 900명으로 증가하다가 1967년에는 30학급 1,800명에 이르렀다. 1984년 8월서울특별시 성북구 돈암동 지금의 위치로 교사를 신축하여 이전하였다. 2002년 11월 정보센터를 준공하였다.
학교 이름 ‘성신(誠信)’은 『예기(禮記)』의 ‘신치기성신(身致其誠信)’, 즉 ‘거짓이 없이 진실하고 믿음직하며 언행이 일치한다’는 뜻에서 따온 것으로, ‘밖으로 믿음이 있고, 안으로 성실하면 무슨 일이든지 이룰 수 있다’는 설립정신을 나타내고 있다.
2010년 현재 35학급에 총 1,333명의 학생이 재학하고 있으며, 교직원은 79명이 재직하고 있다.
교훈은 ‘성신(誠信)·지신(知新)·자동(自動)’이다. 협동과 봉사로 사회에 유익을 줄 수 있는 여성 육성을 교육목표로 해서 진로진학지도 강화, 영어교육 강화, 독서교육 활성화, 교사의 전문성 제고 등에 역점을 두고 교육활동을 전개하고 있다.
일제치하에서 찾으려 했던 한국여성의 얼을 반영하여 각 학급의 이름을 덕(德)·현(賢)·명(明)·숙(淑)·영(寧)·미(美)·정(貞)·예(禮)·지(智)·의(義) 등으로 부르고 있다.