1935년에 주덕근(朱德根)이 교육구국(敎育救國)을 위한 인재양성을 목적으로 주익로·김재명의 도움을 받아 고등소학 과정인 2년제 대구실수학교로 설립하였다. 대구시 남산동에 대지 375평을 마련하여 2개의 교실을 신축, 학생 60명과 교사 3명으로 출발하였다.
그러나 일제는 일장기 게양대를 설치하지 않은 것이 그들의 교육정책에 정면으로 위배된다는 이유로 1년이 못 되어 폐교령을 내렸다. 더우기 매일 아침 동방요배(東方遙拜: 일본쪽을 향하여 절하게 함)를 피하기 위해 조회를 하지 않고 신사참배를 잘 이행하지 않는다는 이유로 시련은 더욱 거듭되었다.
이러한 시련에도 민족의식으로 극복하여 1944년에는 학생이 360명으로 증가되었다. 1944년 전시체제 강화로 실업계 교육을 위주로 하는 대구농공실무학원으로 개편되어 농업과 공업 과목을 중심으로 한 2년제 중등과정으로 전환되었다.
1946년에 오산농업실수학교를 인수·통합하여 3년제 대구농공실수학교로 개편되었으며, 1947년 4월 재단법인 영남중학교 유지재단을 설립하여 6년제 영남중학교로 재발족, 초대 교장에 주덕근이 취임하였다. 이듬해에 대명동으로 교사를 신축, 이전하여 주간 15학급과 야간 6학급의 21학급을 편성하였고, 1950년에 다시 4년제로 개편되면서 32학급으로 증설되었다. 1951년 학제 변경에 따라 영남중학교와 영남고등학교로 분리, 개편되어 고등학교는 15학급을 편성하였다. 1990년 12월에 영남중고등학교를 대구직할시 달서구 상인동으로 신축 이전하였다.
2001년과 2003년에는 교육활동 유공학교로 선정되었고, 2002년에는 제1회 창의성 교육학교 실천사례발표 대회 우수학교, 2003년에는 전국 100대 교육과정 우수고등학교로 2004년에는 전국100대 교육과정 최우수고등학교로 선정되었다. 2005년 4월 개교 70주년 기념식을 가졌다.
2010년 3월 현재 45학급에 학생 수는 1,828명이며, 교직원은 93명이다. 59회 졸업식을 거치며 총 3만 9207명의 졸업생을 배출하였다.
교훈은 ‘잘살자-올바르게, 부지런하게, 튼튼하게’로서 인간교육 구현, 인재교육지향, 건강교육 실천, 교육환경 실현을 목표로 교육활동을 하고 있다.
학생 동아리 활동으로는 가톨릭학생반, 농구반, 디카반, 문예반, 미술반, 발명반, 방송반, 배드민턴반, 보컬밴드반, 산악반, 바이오필(생물반), 신문반, 애니메이션반, 연극영화반, 유네스코반, 적십자(RCY), 한별단 등을 운영하고 있다.
특히 우수 동아리 활동으로 생물반은 2005년 청소년과학탐구대회 대구예선대회에서 장려상을 수상하였고, 2005년도에는 환경부장관 우수학교로 선정되어 표창을 받았다. 2006년 과학 동아리 발표대회 대구예선대회 참가, 대구 TBC ‘아침에 만난 사람’ 프로그램에 출연하였으며, 2008년 대구 과학동아리 활동 발표대회에서 금상, 전국 과학동아리 활동 발표대회에서 장려상을 수상하였다.
체육활동으로는 1964년 전국유도대회에서 우승한 것을 비롯하여, 전국 마라톤대회 우승(1966), 전국탁구대회 우승(1968), 전국유도대회 3연승(1977, 1978, 1979)을 이루었다. 1994년부터 교기로 롤러스케이트와 카누 종목을 육성하고 있다.