1943년 3월 정읍공립고등여학교로 설립되었다. 1945년 초대교장에 박노흥이 취임하였으며, 1947년 정읍공립여학교로 교명을 개칭하였다. 1951년에는 학제 개편으로 3년제 정읍여자고등학교와 정읍여자중학교로 개편되었다.
1971년 현재의 위치로 신축, 이전하였고, 1980년 산업체야간특별학급 3학급을 설치하였다.
2006년 12월『아름다운 학교』최우수상을 수상하였으며, 2007년 12월 장학지도 우수학교 상을 수상하였다.
‘자율’이라는 교훈 아래, ‘자주적이고 진취적이며 도덕적인 한국 여성’의 구현을 교육목표로 하고 있다.
특히 신사임당의 부덕을 본받아 실천하도록 하기 위해 매년 5월의 교내 축제인 ‘백합제’ 행사의 일환으로 ‘올해의 신사임당’을 선발하고 있다. 체육활동도 활발하여 1962년에 창단한 핸드볼부는 전국 규모 대회 9회 우승에 국가 대표와 올림픽 금메달리스트를 배출하였다.
2010년 현재 21학급에 재학생 620명, 교직원 56명이다. 2010년 2월 현재 49회 졸업에 총 1만 2418명의 졸업생을 배출하였다.