1908년 9월 1일 김정혜(金貞蕙)에 의해 개성에서 개성정화여학교로 설립되었다. 7명의 여학생으로 출발하였으나 5개월 뒤에는 학생 수가 100여 명으로 늘어났으며, 1913년 3월에 제1회 졸업생 12명(보급생 5명 포함)을 배출하였다. 초기에는 한문을 가르치다가 이후 수신·습자·산수·국어·역사·창가·도화등으로 교과목이 다양해졌다.
1909년 찬무회와 후원회가 발족되었으며, 같은 해에 군자정으로 교사를 이전하였다. 1912년 야학과를 설치하고, 1917년 재단법인이 인가되었으며, 1918년개성정화여자보통학교로 교명을 변경하였다.
1928년 4월 기예과(技藝科)를 설치하여 양장·제사·수예를 전문적으로 교육하였다가 1930년 3월 25명의 졸업생을 배출한 뒤 폐지하였다. 1948년 6월 6년제 개성정화여자실업중학교로 개편하였으며, 1950년 6·25전쟁으로 폐교되었다가 1953년 6월서울 종로구 충신동에서 재개교하였다.
학제개정에 따라 정화여자중학교와 분리되어 정화여자실업고등학교로 개편되었으며, 1954년 4월 현재의 서울시 동대문구 제기동에 교사를 신축하여 이전하였다. 1956년 2월 정화여자상업고등학교로 교명을 변경하였고, 2008년 개교 100주년 기념식을 거행하였다. 2009년 3월 중소기업청 청소년비즈쿨 운영학교에 지정되었고, 같은 해 4월 탁구부를 창단하였다.
설립자 김정혜의 교육이념인 ‘정숙(貞淑)·온화(溫和)’를 교시로 삼고 있으며, 부덕한 여성을 기르기 위하여 ‘지성(至誠)’을 교훈으로 제정하였다. 교화는 목화이고, 교목은 은행나무이다. 실무능력 및 정보처리능력 향상에 역점을 두고 교육활동을 전개하고 있다. 매년 개교기념일을 전후하여 교내 축제인 목화제를 개최하고 있다.
2010년 현재 3개 과(병원사무관리과·사회복지사무관리과·비서서무관리과), 21학급에 총 600여 명의 학생이 재학하고 있다. 교직원은 46명이 재직하고 있고, 52회 졸업식을 거치면서 총 2만 4103명의 졸업생을 배출하였다.