본관은 파평(坡平). 아버지는 개성부사 윤승순(尹承順)이다. 젊어서 문과에 급제하였으며, 아우 윤향(尹珦)과 함께 문학으로 이름이 높았다.
1400년(정종 2) 이방원(李芳遠: 뒤의 태종)이 동복형인 이방간(李芳幹)이 일으킨 난을 평정하고 왕위에 오르는 데 협력한 공으로, 1401년(태종 1) 익대좌명공신(翊戴佐命功臣) 3등에 책록되고, 우군동지총제(右軍同知摠制)로 파평군(坡平君)에 봉작되었다.
1406년 좌군도총제(左軍都摠制) 재임 시 다른 사건에 연루, 파직되어 파평현에 유배되었다가, 1418년 세종이 즉위하자 평안도관찰사로 기용되었다. 세종은 윤곤이 학덕이 높은 것을 알고 침전에서 환송연을 베풀어주는 등 크게 총애하였다. 이듬해 9월에 이조판서로 승진되었다.
윤곤의 파격적인 출세는 평안도관찰사로 있을 때에 기악(妓樂)을 폐지하여 풍속을 바로잡는 등 많은 치적을 쌓았기 때문이다. 그 뒤 우참찬까지 지냈다. 성질이 관후(寬厚)하고 풍채가 좋아 복옹(福翁)이라는 별칭을 받았다. 시호는 소정(昭靖)이다.