1946년 7월 괴산중학교로 설립되어, 같은 해 9월 1일 괴산읍 대사리의 현 괴산중학교 자리에서 개교하였다. 수업연한 3년에 학년당 2학급씩을 설치하여 120명의 신입생을 모집하였으며, 초대 교장에 송재형(宋在衡)이 취임하였다.
1948년 3월에 6년제 중학교로 다시 개교하여 1951년 8월 6년제 제1회 졸업생을 배출하였으며, 같은 해 9월 「교육법」에 따라 중학교와 고등학교로 분리되었다. 따라서 고등학교는 서부리 오룡동으로 이전하여 학년당 2학급씩 설치하였으며, 초대 교장에 김정기(金正崎)가 취임하였다.
1964년 11월 교명을 괴산종합고등학교로 개칭하고 각 학년에 보통과 1학급과 농업과 1학급의 2학급씩으로 개편하였으며, 1958년 5월 괴산중고등학교 병합조치로 다시 이전의 교사(校舍)로 옮겼다.
1972년부터 괴산지역 상설 새마을학교를 부설하여 1980년까지 운영하였고, 1974년 3월 다시 교명을 괴산고등학교로 환원하여 학년당 보통과 6학급씩 18학급으로 편성·운영하였으며, 1977년 3월 중학교와 분리하여 현재의 위치로 이전하였다. 또한 1986년 3월에는 괴산여자고등학교를 통합하여 남녀공학으로 개편, 학년당 8학급씩 설치하였다.
1995년 10월에는 교육부 지정 과학교육 연구학교 공개 보고회를 가져, 교육부장관 학교 표창을 받았다. 1997년 현재 12학급으로 인문 2학급, 자연 4학급, 직업반 2학급, 일반 4학급이며, 재학생은 528명(남 196명, 여 332명)이다.
1987년 2월에 교지 『괴정』을 창간하였다. 학생활동으로는 매년 괴산 지방에서 개최되는 ‘괴산문화제’에 학생들이 유가놀이 재현을 시연하고 있으며, 레슬링에서 1988년 서울올림픽대회 국가대표 선수를 배출하였다.
사이클에서는 1986년 10월 서울 아시아경기대회에 국가대표 선수를 출전시켜 스프린트 종목에서 동메달을 수상한 것을 비롯하여, 1987년 11월에는 체육부장관기쟁탈 사이클대회에서 종합 우승을 차지하기도 하였다.
2016년 2월 제66회 졸업식을 거행하였으며, 총 1만 3917명이 졸업하였다.