동아문화연구소는 1961년 1월 27일에 한국학 및 동양학을 전공하는 서울대학교 문리과대학의 교수 14명의 공동발기를 통해 발족하였다. 당시에는 국내의 인문학과 사회과학 분야 연구 저변이 협소한 상황에서, 학계의 연구 방향이나 지향이 확실하게 정립되지 못한 상태였다. 또한 해외의 최신 연구 동향에 관한 정보도 부족했으며, 전공 분야 사이에 협업 연구의 전통도 취약하였다.
이에 서울대학교 내 한국학과 동아시아학 전공 분야 교수들의 개인 역량을 결집하여 상호보완적인 공동연구를 촉진하고, 국제적인 학문교류의 활성화를 통해 전반적인 연구 수준을 향상하며, 신진 연구 인력을 양성하여 학문 후속세대를 안정적으로 확보하고자 동아문화연구소를 설립하였다. 초대 소장은 사회학과의 이상백(李相佰) 교수가 맡았다.
동아문화연구소는 당초 문리과대학 소속의 연구소였으나, 1975년 서울대학교가 관악 캠퍼스로 이전하면서 문리과대학이 인문대학과 사회과학대학, 자연과학대학 등 3개 단과대학으로 분리될 때 인문대학 부설 연구소로 소속이 바뀌었다. 이후 2001년 9월에는 인문학연구소가 인문대학 주관 연구시설인 인문학연구원으로 개편되면서, 동아문화연구소는 인문학연구원의 산하 연구소가 되었다.
동아문화연구소는 창립 이후 국제 및 국내 학술회의, 단행본과 학술지의 발간, 교수 · 대학원생 집담회, 초청 강연 및 공개 강연회, 연구 세미나 등의 다양한 학술 활동을 펼쳐 왔다. 대표적 연구 활동으로 미국 하버드대학교 옌칭연구소[Harvard-Yenching Institute]의 지원을 받아 연구소 차원에서 규장각 소장 한국본 도서의 목록집인 『규장각도서 한국본 총목록』의 집필을 맡았던 성과를 들 수 있다. 이 책은 1965년에 초판, 1980년에 증보판이 출간되었다.
또한 2020년부터는 포니정 재단[Pony Chung Foundation]으로부터 학술 활동 예산을 지원받아 학술 강연과 연구 집담회 및 교육 프로그램 등 더욱 다양하고 풍부한 학술 활동을 펼치고 있다. 학술지로 『동아문화(東亞文化)』를 1963년부터 연 1회 또는 2회 발간하고 있으며, 2024년에 제61호가 발간되었다.