이 학교의 전신은 1909년 10월에 프랑스인 선교사 말셀로 구레(우리 나라명 具瑪瑟) 신부가 우리 나라의 낙후된 여성교육을 위하여 설립한 신성여학교이다. 제주도에서 최초로 설립된 여학교로서, 제주시 삼도동에 있는 향사당을 교사로 하여 4년제 보통과로 출발하였다.
초대 교장에 김시진이 취임하고 교사는 홍두표(洪斗杓)·고원봉(高元鳳)·고분도(高芬道), 김아나다시아 수녀 등이었으며, 최초로 10여 명의 여학생이 입학하였다. 곧이어 보통과 외에 각 1년제의 유치과와 보수과를 신설하였다.
당시의 교과목은 성경·수신·국어·이과·산술·국사·한문·수예·재봉·원예·창가·도화 등이었다. 1914년 제1회 졸업생 6명을 배출하였으며, 이어 제2회 6명, 제3회 16명 등을 배출하였다.
그 뒤 설립자인 구마슬 신부가 전주로 전출되자 재정난에 봉착하게 되었고, 이 기회를 노려 일제의 탄압이 가중되어 1916년 7월 설립 7년 만에 재학생 150여 명을 남긴 채 휴교의 비운을 맞았다. 이어 교사불법명도령으로 폐교를 당하여 교사를 일본인 본원사(本願寺)로 사용하게 되었다.
그 뒤 졸업생들과 지방 유지들이 재개교를 기도하였으나 이룩되지 못하다가 광복 후 최정숙(崔貞淑)·홍완표(洪完杓)·고창호(高昌昊) 등을 중심으로 학교재건을 추진하여 1946년 9월 신성여자중학원으로 개교하였다. 1947년 10월에 신성유치원을 부설하고, 1949년 8월 신성여자중학교로 정식인가되었다.
그 뒤, 학제변경으로 ,1953년 11월신성여자중학교와 신성여자고등학교로 분리, 개편되었다. 1955년 7월 석조 2층교사를 신축하였고 1960년 1월 구 남국민학교의 부지를 매수하여 교사를 확장하였으며, 1970년 11월현재의 위치로 교사를 신축, 이전하였다. 1997년 3월 당시 24학급에 재학생 1,140명, 교원 56명이었다. 졸업생은 1998년 당시 1만1,000여 명을 배출하였다.
1997년부터 제주시 영평동에 교사 이전을 위한 부지를 확보하여 신축 공사를 개시하였으며, 2002년 3월 1일 제주특별자치도 제주시 아봉로 174-1(영평동 2460번지)로 이전하였다.
건학이념은 홍익인간의 교육이념과 가톨릭정신에 입각하여 유위유능한 공민의 자질을 함양하고 부덕을 연마하며 애국애족하는 국민을 양성함에 있다. 교육목표는 ‘애국인·지성인·자활인·봉사인·건강인’ 등의 육성에 두고 있으며, 교훈은 ‘경천애인(敬天愛人)’으로 설정하고 있다.
도내에서 처음으로 도외수학여행을 개척하였고, 매년 예술제를 개최하여 제주도 학생의 예술진작에 선봉 구실을 하고 있다.