조선 초기에 고려시대의 혜민국을 답습하여 1392년(태조 1)혜민고국(惠民庫局)이라는 명칭으로 설치하고 판관(判官)·영(令)·승(丞)·주부·녹사를 두었는데, 1414년(태종 14) 혜민국이라 개칭하고 승·부정·녹사·부녹사를 두었다.
1466년(세조 12) 관제를 개정할 때 혜민서라 고치고 주부 1인, 의학교수 2인, 직장·봉사·훈도 각 1인, 참봉 4인을 두었다. 『경국대전』에서는 제조 2인을 두고 취재시험에서 득점이 많은 사람과 직장 이상의 관원 중 1인은 구임(久任)으로 하고 구임원 이외는 체아직이며 1년 양 도목의 시험에 차점인 사람은 지방관원으로 임명하였다.
관원은 주부(종6품) 1인, 의학교수(종6품, 1인은 문관이 겸임), 직장(종7품)·봉사(종8품)·의한훈도(정9품) 각 1인, 참봉(종9품) 4인을 두었다.
『육전조례』에 의하면 위의 관원 이외에 산원(散員)으로 치종교수(治腫敎授) 1인, 위직(衛職) 2인, 형조월령(刑曹月令) 1인, 사헌부월령(司憲府月令) 1인, 내국월령(內局月令) 2인, 침의(鍼醫) 1인, 이례(吏隷)는 서원(書員) 1인, 고직(庫直) 1인, 사령 5인, 구종(驅從) 2인, 군사(軍士), 의녀(醫女) 31인을 두었다.