본관은 전주(全州). 자는 상보(尙輔), 호는 백헌(白軒). 종실 덕천군(德泉君) 이후생(李厚生)의 6대손이며, 함풍수(咸豊守) 이계수(李繼壽)의 증손이다. 할아버지는 이수광(李秀光)이고, 아버지는 동지중추부사 이유간(李惟侃)이며, 어머니는 개성 고씨(開城高氏)로 대호군(大護軍) 고한량(高漢良)의 딸이다. 김장생(金長生)의 문인이다.
1613년(광해군 5) 진사가 되고 1617년 증광별시에 급제했으나, 이듬해 인목대비(仁穆大妃)의 폐비 상소에 가담하지 않아 삭적(削籍)되고 말았다. 인조반정 이후 알성문과(謁聖文科)에 병과로 급제, 승문원부정자를 시작으로 선비의 청직으로 일컫는 검열·봉교로 승진했고 동시에 춘추관사관(春秋館史官)도 겸임하였다.
이듬해 이괄(李适)의 난으로 인조가 공주로 몽진하자, 승문원주서로 왕을 호종해 조정의 신임을 두텁게 하였다. 이어 봉교(奉敎)·전적·예조좌랑·정언·교리 등을 두루 거친 뒤 1626년(인조 4)에는 호당(湖堂: 독서당)에 선발되어 들어갔다. 또한 같은 해 말에는 이조좌랑·이조정랑에 올라 인사 행정의 실무를 맡게 되었다.
이듬해 정묘호란이 발발하자 체찰사 장면(張晩)의 종사관(從事官)이 되어 강원도 군사 모집과 군량미 조달에 힘썼다. 이 때에 쓴 「격강원도사부부로서(檄江原道士夫父老書)」는 특히 명문으로 칭송되었다.
정묘호란 후 다시 이조정랑 등을 거쳐 승지에 올라 인조를 측근에서 보필하였다. 1629년 자청해 양주목사로 나가 목민관으로서의 실적을 올렸다. 그 뒤 승지를 거쳐 1632년에는 가선대부(嘉善大夫)에 오르고 대사간에 제수되었다.
1636년 병자호란 때 대사헌·부제학에 연달아 제수되어 인조를 호종해 남한산성에 들어갔다. 이듬해 인조가 항복하고 산성을 나온 뒤에는 도승지에 발탁되어 예문관제학을 겸임하며 「삼전도비문(三田渡碑文)」을 지어 올렸다. 이듬해 문관으로서는 최대의 영예인 홍문관·예문관 양관의 대제학이 되었고, 얼마 뒤 이조참판을 거쳐 이조판서에 발탁되어 조정 인사를 주관하였다.
1641년에는 청나라에 볼모로 가 있던 소현세자(昭顯世子)의 이사(貳師)가 되어 심양으로 가, 현지에서 어려운 대청 외교(對淸外交)를 풀어나갔다. 그러나 이듬해 엄금하던 명나라 선박이 선천(宣川)에 들어온 일이 청나라에 알려지자, 그 사건의 전말을 사문(査問: 조사해 답변함.)하라는 청나라 황제의 명을 받고 서북 지역으로 돌아왔다.
조선의 관련 사실을 두둔하느라 청나라 황제의 노여움을 사서 영부조용(永不調用: 영구히 등용되지 못함.)의 조건으로 귀국해, 3년 동안 벼슬에서 물러났다. 1644년에 복직, 이조판서를 거쳐 우의정·좌의정을 역임한 뒤 이듬해 마침내 영의정에 올라 국정을 총괄하였다.
그러나 1646년에 효종의 북벌 계획이 이언표(李彦標) 등의 밀고로 청나라에 알려져 사문사건(査問事件)이 일어나게 되었다. 청나라의 사문사는 남별궁(南別宮)에서 영의정 이경석과 정승·판서 및 양사(사헌부·사간원)의 중신 등을 모두 세워놓고 북벌 계획의 전말을 조사, 죄를 다스리고자 해 조정은 큰 위기를 맞았다.
이에 끝까지 국왕을 비호하고 기타 관련자들까지 두둔하면서 모든 것을 자신의 책임으로 돌려, 국왕과 조정의 위급을 면하게 하였다. 그리하여 청나라 사신들로부터 ‘대국을 기만한 죄’로 몰려 극형에 처해졌으나 국왕이 구명을 간청해 겨우 목숨만을 부지, 청나라 황제의 명으로 백마산성(白馬山城)에 위리안치되었다.
이어 다시 영부조용의 명을 받아 벼슬에서 물러나 1년 남짓 광주(廣州)의 판교(板橋)와 석문(石門)에서 은거하였다. 그러다가 1653년(효종 4) 겨우 풀려나 영중추부사에 임명되었으며, 1659년 영돈녕부사가 된 뒤 기로소(耆老所)에 들어갔다. 1668년(현종 9)에는 신하로서는 세기적 영예인 궤장(几杖)을 하사받았다.
평생 『소학』과 『논어』를 거울삼아 수양했고, 노년에는 『근사록』과 주자가 지은 온갖 서적을 탐독하였다. 문장과 글씨에 특히 뛰어났는데 시문은 경학(經學)에 근본한 것이 주류를 이루었다.
문장은 “기력(氣力)이 웅혼(雄渾: 힘이 있고 원숙함.)해 광화현란(光華絢爛: 빛처럼 현란함.)하며, 시도 활동양염(活動穰豔: 넉넉하면서 고움.)하다.”는 칭송을 받을 만큼 필력이 뛰어나 「삼전도비문」 등을 찬술하기도 하였다.
정치적 생애는 17세기의 초기·중기에 해당하는 인조·효종·현종의 3대 50년 동안 시국의 안팎으로 얽힌 난국을 적절하게 주관한 명상(名相)으로 보냈다. 하지만 자신의 의도와는 달리 생애 말년에는 차츰 당쟁 속에 깊이 말려 들어가, 사후에 특히 「삼전도비문」으로 심한 논란의 대상이 되기도 하였다.
저서로는 『백헌집』 등 유집 50여 권이 간행되었고, 조경(趙絅)·조익(趙翼) 등과 함께 『장릉지장(長陵誌狀)』을 편찬하였다. 글로는 「삼전도비문」이 있으며, 글씨로는 「좌상이정구비문(左相李廷龜碑文)」·「이판이명한비(吏判李明漢碑)」·「지돈녕정광성비문(知敦寧鄭廣成碑文)」 등이 있다. 시호는 문충(文忠)이며, 남원의 방산서원(方山書院)에 제향되었다.