1909년 6월 10일 도립광주농림학교로 개교하였다. 개교 당시는 1년제 속성과인 농업과와 보통과를 두었다. 1911년 9월에 광주공립농업학교라 개칭하고 수업연한을 2년으로 연장하여 20명씩 모집하였다.
당시의 교과목은 수신·원예·임업·양잠·축산·토양비료·병충해·농산제조·측량·경제·일어·한문 및 국어·박물·물리·화학·조신 등이었다.
1924년 수업연한을 5년으로 하였으며, 1937년에는 학생수를 250명에서 500명으로 늘려 농업과 2학급씩을 모집하였다. 광복과 더불어 1945년 11월 1일 광주공립농업학교로 개칭하고 재출범하였으며, 초대 교장에 정상호(鄭相浩)가 취임하였다. 1946년 농업토목과를 신설하고 1947년에는 6년제 광주농업중학교로 변경하였다.
1950년 광주농업중학교가 농과대학으로 승격, 인가됨에 따라 전남농잠중학교와 합하여 전남농업중학교로 개칭하고, 농업과·임업과·축산과·잠사과 20학급으로 편성하였다. 1951년 광주농업고등학교로 개편하였으며, 1958년에 광주중학교가 병설되었다가 1972년 폐교되었다.
1976년에 현재의 위치로 이전하고 1983년 3월부터는 3개과에 여학생을 모집하여 남녀공학으로 되었다. 1987년 2월 30학급으로 편성되었으며, 1994년 12월에는 일본의 기옥현에 있는 기옥현립 웅곡 농업고등학교와 자매결연을 맺었다.
1998년 3월 현재 21학급에 775명이 재학하고 있으며, 졸업생은 86회에 총 1만 8,092명을 배출하였다. 교훈은 ‘자립·성실·협동’이다.
학생활동으로는 3·1운동 때 독립운동에 적극 가담하였으며, 1929년 항일독립단체인 독서회·성진회를 주도, 광주학생독립운동을 전국적으로 파급시키는 데 큰 몫을 담당하였다. 1960년에는 이를 기념하기 위해 광주학생독립운동기념비를 교정에 건립하였다.
1984년 문교부지정 새마을교육시범학교 등을 여러 차례 운영하여 5회의 장관표창 수상 및 자립 농고로 지정되었으며, 과학영농후계자 양성에 주력하고 있다.
특히, 축산·시설원예·화훼포 등은 전국 최상위권의 경영실적을 나타내고 있다. 1985년 10월 제14차 전국영농학생전진대회를 개최하였으며, 과외활동으로는 농악부·씨름부·남녀혼성합창부 등이 전국대회에서 우승을 하여 좋은 성적을 나타내고 있다. 1996년도에 농악부가 전국대회에서 금상을 수상하였다. 2001년 광주 자연과학 고등학교로 교명을 변경하였으며, 2004년 조리과를 개설하였고, 2005년 제34년차 한국영농학생 전진대회를 주관하였다. 2006년 식품과학과 특성학과로 개편하였다. 2010년 2월 98회 졸업으로 총 2만 449명이 졸업생을 배출 하였다.