1932년 5월 1일에 남해공립농업실수학교(2-1년제)로 설립인가를 받았다. 1941년 4월에 남해공립농업전수학교(2년제)로 교명이 변경되었다. 1945년에 남해공립농업학교(4년제)로 승격되었고, 1946년 9월에 남해공립농업중학교(6년제)로 승격되었다. 1951년 1월에 남해공립농업고등학교(3년제)로 개편되어, 6월에 남해중학교와 분리되었다.
1969년 12월에 남해종합고등학교로 개편되었고, 1996년 2월에 남해제일고등학교 위치 및 부지를 확정짓고, 1998년 12월 15일에 남해제일고등학교 신입생을 모집하였다. 1999년 2월에 남해제일고등학교로 통합 이전하였고, 3월에 남해제일고등학교 통합개교를 하였다. 2006년 9월 1일에 초빙·공모제를 통해 현 학교장인 홍성렬 교장이 취임하였다. 2008년 8월에 기숙형공립고등학교로 지정되어, 현재 자율학교 및 정책 연구학교로 운영되고 있다.
교훈은 ‘참되고(眞), 착하고(善), 멋있게(美)’이다. 교목은 소나무이고, 교화는 메나리로 정하여 학교의 상징으로 삼고 있다. 교육목표는 ‘새 시대를 이끌어 갈 참되고 창의적인 인간 육성’이다. 이를 위해 기숙형 고교의 안정적 운영, 효제 중심의 덕성 교육, 지자체와 함께하는 연구학교 운영, 학교 역사관 설치 및 활용 등을 역점과제로 선정하여 운영하고 있다.
자율학교, 농산어촌우수고등학교, 교장 초빙제 학교, 기숙형고등학교로 지정되었다. 댄스, 손말(수화) 등의 동아리 활동이 이루어지고 있다. 2010년 3월 현재 21학급으로 편성되어 있으며, 재학생은 581명이고 교직원은 53명이다. 2010년 2월 제73회 졸업식을 하였고, 총 17,125명의 졸업생을 배출하였다.