1911년 평안북도 용천에서 출생했다. 1929년 6월 신의주중학교 재학 중 신의주고등보통학교생도사건으로 검거되어 치안유지법 위반과 불경죄로 징역 10월, 집행유예 5년을 선고받았다. 이후 일본 히로시마〔廣島〕로 건너가 중학교를 졸업한 후 도쿄 니혼대학〔日本大學〕에 입학, 1932년 중퇴하고 귀국했다. 니혼대학 시절 『프롤레타리아신문』에 단편소설 「조선의 어린이로부터」를 응모하여 당선되었다.
귀국 후 1935년 1월 『매일신보』에 콩트 「여자」를 발표하면서 등단했다. 이해 7월 『조선문단』에 시 「도회인에게」, 1936년 1월 『동아일보』 신춘문예에 단편소설 「졸곡제」가 가작, 1937년 1월 『조선일보』 신춘문예에 단편소설 「성황당」이 1등으로 당선되었다.
1940년 조선총독부 기관지 『매일신보』 기자로 입사했으며, 이해 10월 조선문사부대(朝鮮文士部隊) 자격으로 조선문인협회가 주최하는 육군지원병훈련소의 1일 행사에 참가하고, 그 소감문 「반도민초(半島民草)에 일시동인(一視同仁)」을 『삼천리』에 발표했다.
1941년 7월 조선문인협회가 주최하는 용산 호국신사 어조영지 공역봉사에 참가했다. 1943년 2월 국민총력조선연맹이 조선신궁에서 개최한 연성회에, 4월에는 일본 남방종군작가 이노우에 고분〔井上康文〕과 우에다 히로시〔上田廣〕 환영회, 5월에는 내선작가교환회, 6월에는 제1회 조선군보도연습에 참가했다. 이해 6월 친일문인단체 조선문인보국회 서설희곡부회 간사로 선임되었다.
해방 후 『중앙신문』 편집부장 겸 문화부장, 『대조』 편집주간, 한국전쟁 당시 육군종군작가단, 1961년 국제펜클럽 한국본부 부위원장, 방송윤리위원, 라이온스클럽 한국A지구 총재, 평북용천군장학회 회장, 적십자사 서울시 상임위원 등으로 활동했다.
대표적인 소설로 『자유부인』 · 『명기열전』 · 『소설 손자병법』 · 『소설 초한지』 · 『산유화』 등과 수필집 『비석(飛石)과 금강산의 대화』, 그 외 『소설작법』 등이 있다. 친일작품으로는 「반도민초에 일시동인」 · 「국경」 · 「군대생활」 · 「사격」 · 「희생적 정신의 구현자」 · 「산본(山本) 원수」 · 「조국으로 돌아간다」 · 「개척 전사」 등의 단편소설과 시, 산문 등이 있다.
정비석의 이상과 같은 활동은 「일제강점하 반민족행위 진상규명에 관한 특별법」 제2조 제11 · 13 · 17호에 해당하는 친일반민족행위로 규정되어 『친일반민족행위진상규명 보고서』 Ⅳ-16: 친일반민족행위자 결정이유서(pp.127∼151)에 관련 행적이 상세하게 채록되었다.