정세운은 고려 후기, 홍건적 제2차 침입 때 공민왕을 복주까지 호종하고 개경을 수복한 공으로 벽상도형된 공신이자 무신이다. 1362년(공민왕 11) 홍건적 제2차 침입 때 총병관(摠兵官)이 되어 이방실·김득배·안우 등 여러 장수와 함께 20만 대군을 이끌고 개경 탈환전에서 승리를 거두었다. 그러나 그의 공을 시기한 이전 총병관 김용이 안우·이방실·김득배를 비밀히 꾀어 정세운를 살해하였다. 그 뒤 공민왕이 안우·이방실·김득배에게 정세운를 살해한 죄를 물어 처형하였고, 그를 첨의정승을 추증해 장사를 지냈다.
본관은 광주(光州). 출신지는 장택현(長澤縣: 현, 전라남도 장흥군)이다.
공민왕(恭愍王)이 세자 때 함께 원(元)나라에 들어가 숙위하고, 왕으로 즉위하자 호종한 공으로 1등 공신이 되어 김용(金鏞)과 더불어 총애를 받았다.
1354년(공민왕 3) 원나라가 장사성(張士誠) 토벌을 위한 남정군(南征軍) 참가 요청으로 고울부(高鬱府: 중국 강소성 일대) 전투에 참여하였고, 이듬해 귀국하였다.
1359년(공민왕 8) 기철(奇轍)을 주살해 사직을 안보한 공으로 남양후(南陽侯) 홍언박(洪彦博), 참정상의(參政商議) 경천흥(慶千興)과 함께 1등 공신이 되었다. 그 해 11월 압록강이 얼어붙은 것을 이용해 홍건적(紅巾賊)이 공격해 들어오자 다음 해 정월에 서북면도순찰사(西北面都巡察使)로 임명되어 이에 대비하였다.
1361년(공민왕 10) 홍건적이 군사 10여만 명을 이끌고 다시 공격해오자, 서북면군용체찰사(西北面軍容體察使)에 임명되어 절령(岊嶺: 자비령)의 성책을 지켰다. 그러나 성책이 무너지자 곧 왕을 호종해 복주(福州: 현, 경상북도 안동시)로 남행하였다.
성품이 충성스럽고 청백해, 밤낮으로 울분을 참지 못하고 적을 소탕할 것을 스스로 맹세하였다. 왕에게 빨리 조서를 내려 민심을 위로하고 제도(諸道)의 군사를 징발해 적을 칠 것을 주1. 이에 왕은 정세운을 총병관(摠兵官)으로 임명해 주2을 주어 모든 군사를 총괄하게 하였다.
1362년(공민왕 11) 1월에 총병관 정세운의 지휘 하에 이방실(李芳實)· 김득배(金得培)· 안우(安祐)·이성계(李成桂)· 최영(崔瑩)· 안우경(安遇慶) 등 여러 장수와 함께 20만 대군을 이끌고 개경 탈환전에서 승리를 거두었다. 그러나 정세운의 공을 시기한 이전 총병관 김용이 왕의 뜻을 거짓으로 꾸미고, 안우·이방실·김득배를 비밀히 꾀어 정세운를 살해하였다. 이에 대하여 홍언박이 그가 죽었음을 듣고 말하기를, “총병이 군사를 낼 때에 말과 용모가 심히 거만하였으니 그 화를 당함이 마땅하다.”고 하였다. 그 뒤 공민왕이 안우·이방실·김득배에게 정세운를 살해한 죄를 물어 처형하였고, 정세운을 첨의정승(僉議政丞)을 추증해 장사를 지냈다.
공민왕이 홍건적을 피해 복주로 피난했을 때 호종한 공과 총병관으로서 경성을 수복한 공을 추록해 1등 공신으로 벽상도형(壁上圖形)이 되었다.