본관은 경주(慶州). 자는 보덕(輔德). 고려 때 귀화한 위구르(Uighur, 回鶻) 출신 설손(偰遜)의 손자로 설경수(偰慶壽)의 아들이다.
1408년(태종 8) 생원으로 식년문과에 급제, 1420년(세종 2) 교리, 이듬 해 좌사경(左司經), 1425년 시강관을 거쳐 인동현감이 되었다.
1427년 문과중시에 합격, 이듬 해 왕명으로 『효행록(孝行錄)』을 증수하였고, 1431년 집현전부제학으로서 『삼강행실도』를 편수하기 시작, 1434년 완성하였으며, 그 해 이조 우참의가 되어 윤회(尹淮) 등과 함께 『통감훈의(通鑑訓義)』를 저술하였고, 동지중추원사에 이르렀다. 여러 분야의 학문에 박학하였으며 특히 역사에 뛰어났고, 문장으로도 이름이 높았다.