1941년 4월 예산공립실과여학교로 설립되었다. 학제 변경에 따라 1951년 8월 예산여자고등학교로 개편되어 3학급을 편성하였고 초대교장에 서상은(徐相殷)이 취임하였다.
1953년 3월 제1회 졸업생 47명을 배출하였으며, 1977년 3월 예산 여자중학교와 고등학교가 분리되었다. 연차적으로 학급이 증가되어 1989년에 본관 18개 교실을 신축하였다.
2010년 현재 특수 1학급을 비롯하여 각 학년별 7학급씩 총 22학급이 개설되어 637명이 재학 중이다. 교원 45명과 일반 행정직 7명 총 52명의 교직원이 재직 중이다.
‘맞춤식 교육을 통한 Global 인재 육성’을 교육지표로 삼아 ‘미래를 개척하는 사람, 타인과 함께하는 사람, 심신이 아름다운 사람, 생각이 열려 있는 사람’을 교육목표로 하고 있다. 특색사업으로는 학력 식장 및 인성 함양을 위한 효율적인 기숙사를 운영하는 ‘기숙형 공립고 연구 시범학교’가 있다. 이 밖에도 해마다 학교축제인 ‘예향축제’가 열리고 있으며 학생 명예제 등을 운영하고 있다.