1938년 4월 4년제 청주제2공립고등여학교로 설립되어 5월에 개교하였다.
당시 충청북도에는 일본인을 위한 여성교육기관으로 청주제1공립고등여학교가 이미 설립되어 있었으나, 우리나라 여성만을 위한 중등학교로는 최초로 설립되었다.
1942년 3월 제1회 졸업생을 배출하였으며, 1945년 9월 청주여자고등학교로, 1946년 9월 6년제의 청주여자중학교로 다시 개편되었다.
1946년 4월 1년제 사범과를 부설하였다가 1951년 폐지되었으며, 1951년 학제 변경으로 청주여자중학교와 청주여자고등학교로 분리 개편되었다. 1975년 4월 방송통신고등학교를 부설하였고, 1980년 30학급을 편성하고 이듬해 7월 현재의 위치로 교사를 신축, 이전하였다.
그 뒤 학급수를 증설하여 1998년 3월에는 34학급에 재학생 1,775명, 교원 75명이며 졸업생은 총 1만 9059명을 배출하였다. 2016년 5월 현재는 재학생 1,167명, 교직원 99명이 있으며, 졸업생은 2016년 2월 현재 총 2만 8435명을 배출하였다. ‘아름다운 용모, 아름다운 마음, 아름다운 슬기’를 교훈으로 하여, ‘자주인·실력인·창조인·도덕인·건강인’ 육성에 노력하고 있다.
매년 졸업발표제인 ‘백합전’을 개최하고 있으며, 교지 『백합』을 발간하고 있다. 체육활동으로는 양궁부의 활동이 뛰어나다. 학생 김수녕(金水寧)이 제24회서울올림픽대회에서 2관왕으로 입상하는 등 눈부신 활약을 한 바 있다.