1908년 4월 6일 3년제 관립 인천여자실과학교로 개교하였다. 1908년 4월 1일 개교한 우리나라 최초의 관립여학교인 한성고등여학교에 이어 중앙정부에 의해 설립된 여학교이다. 교육과정은 고등여학교의 기술전수과 정도에 준하였으며, 최초의 입학생 수는 25명이었다.
1910년 4월 공립으로 개편되어 인천공립고등여학교로 교명을 변경하였으며, 학생 수는 68명이었다. 이후 주로 일본인 중심 학교로 운영되었으며, 수신·강독·작문·습자·산술·지리·역사·이과·가사·도화·창가·체조·재봉·수예·영어·상업 등을 가르쳤다.
1912년 최초의 졸업생 3명을 배출하였고, 1925년 교육과정을 보통과와 보습과로 편제하였다. 광복 전까지 32회에 걸쳐 2,261명이 졸업하였는데, 한국인은 76명에 불과하였고, 중국인 1명을 제외한 나머지는 모두 일본인이었다.
광복 후 재개교하여 초대 교장에 장석영이 취임하였으며, 교훈을 ‘슬기롭고 아름다운 여성, 성실하고 근면한 여성, 자주적이고 협동하는 여성’으로 제정하여 교육지표로 삼았다. 1946년 6년제로 개편되었다가, 1951년 학제개정에 의하여 인천여자고등학교와 인천여자중학교로 개편되었다.
1959년 보통과 2학급, 상과와 가정과 각 1학급의 총 12학급으로 편성하였다가, 1964년 1월 상과와 가정과를 폐지하고 보통과를 15학급으로 증설하였다. 1976년 방송통신고등학교를 부설하였으며, 1998년인천광역시 연수구 연수동 현재의 위치로 교사를 신축하여 이전하였다. 2008년 국내 공립여자고등학교 중에서 두 번째로 개교 100주년 기념식을 거행하고, 2009년에는 『인천여자고등학교 100년사』를 발간하였다.
교훈은 ‘성실’이고, 폭넓은 교양과 기초능력을 토대로 책임의식과 자율정신을 가지고 미래사회를 주도할 창의적 인재 육성을 교육목적으로 하고 있다. 이를 위해서 창의성·수월성 신장을 위한 교실수업 개선, 미래사회를 대비한 평생학습 능력 배양, 학교 교육과정 편성·운영의 내실화 등을 학교경영 핵심과제로 설정하여 추진하고 있다.
또한 인천사할린동포복지회관의 사할린 출신 무의탁 고령노인을 돕는 ‘영주 귀국 사할린 동포 결연사업’과 인성함양 프로젝트인 ‘작은 실천운동’을 특색사업으로 하고 있다.
학생활동으로는 각종 대회에서 전국을 제패한 웅변부, 전국 백일장대회에서 종합우승한 문예부를 비롯하여, 합창경연대회에서 3연패한 합창부의 활동이 두드러진다. 개교 이래 매년 개교기념행사로 클로바축제가 열리는데 이 날은 졸업생들이 모여 합창대회를 여는 등 다채로운 프로그램이 진행된다.
또한 교지 『행우』 복간 제2호가 전국 교지콘테스트에서 기획상을 수상한 바 있다. 운동부는 전국을 제패한 핸드볼부와 배드민턴부가 활동하고 있다.
2010년 현재 41학급에 총 1,782명이 학생이 재학하고 있다. 교직원은 99명이 재직하고 있고, 97회 졸업식을 거치면서 총 2만 8,654명의 졸업생을 배출하였다.