1924년 4월 관립청주고등보통학교로 설립되었다. 수업연한 5년에 10학급으로 편성하여, 구 청주농업학교의 건물을 교사로 사용하였다.
지방 주민의 요청과 유지들의 희사금으로 1925년 4월청주시 영동에 교사를 신축하여 이전하고 공립으로 개편, 교명을 청주공립고등보통학교로 개칭하였다. 1929년 3월 제1회 졸업생 49명을 배출하였으며, 1938년 4월 청주제일공립중학교로 개칭하였다.
광복과 함께 6년제 청주공립중학교로 개편되었다가 1950년 5월 「교육법」개정에 따라 청주중학교와 청주고등학교로 분리, 개편되었다. 1974년 9월 현재의 위치로 교사를 신축, 이전하였다. 1998년 3월 현재 27학급에 1,290명이 재학하고 있으며, 졸업생은 2만 4,907명이다.
1924년에 ‘감사보은(感謝報恩)·지성관행(至誠貫行)·불언실행(不言實行)’으로 교훈을 제정하였으며, 현재는 ‘자아를 실현하는 학생, 사회에 봉사하는 학생, 국가에 헌신하는 학생’이라는 목표 아래, ‘① 청고인은 겨레 앞에 땀을 바치자, ② 청고인은 전통을 지키고 빛내자, ③ 청고인은 신의와 우애로 뭉치자.’라는 구호를 정하여 이의 실천에 힘쓰고 있다.
학생활동으로는 1929년 광주학생사건 때 대대적인 항일운동을 전개한 것을 비롯하여 독립운동에 앞장서왔다. 과외활동으로 원탑문학회·관악합주단·미술부·유네스코학생회 등이 활발하며, 체육부는 야구·육상·탁구부 등에서 국가대표선수들을 다수 배출하였다.
1972년부터 매년 개교기념일에 동문체육대회를 개최하여 동문의 친목을 도모하고, 체육기금과 장학금을 학교에 기증하고 있다. 개교 60주년인 1984년 5월 동문들의 성금으로 3층 건물인 ‘청고인의 집’을 개관하여 도서관으로 사용하고 있다.
1996년 12월에는 동문들의 적극적인 협조로 지하 1층, 지상 3층의 과학관을 개관하였으며, 지하는 식당으로 1, 2층은 과학과 실험실로, 3층은 시청각실로 사용하고 있다.