본관은 거창(居昌). 자는 성백(誠伯). 영의정 신승선(愼承善)의 증손으로, 할아버지는 좌의정 신수근(愼守勤)이고, 아버지는 장령 신홍조(愼弘祚)이며, 어머니는 승문원정자(承文院正字) 임희재(任熙載)의 딸이다.
1558년(명종 13) 별시 문과에 을과로 급제, 이때 장원급제자의 전시 대책내용이 문제가 되어 대간이 파방(罷榜)을 주장하여 물의가 분분하였는데, 신사헌은 시관(試官) 정사룡(鄭士龍)에게 뇌물을 바쳐 시제를 미리 알고서 차술(借述)하여 급제하였다.
대간의 공박과 공론(公論)의 압박으로 정사룡은 파직되고 신사헌은 과거급제가 말소되었지만, 권신인 이량(李樑)을 섬겨 다음 해에 복과(復科: 과거급제가 회복됨)되었다.
그 뒤 이량의 심복으로 활약하면서 사예(司藝)·사간 등을 거쳐 1563년 봉상시부정이 되었으나, 이량이 실세하자 이량·윤백원(尹百源) 등과 함께 6간(六奸)으로 지목되어 거제에 유배되었다.