본관은 해평(海平). 자는 중우(仲又), 호는 연초재(燕超齋). 선조와 인빈김씨(仁嬪金氏)와의 소생인 정혜옹주(貞惠翁主)와 결혼하여 해숭위(海嵩尉)에 봉하여졌다. 사람됨이 총명하였으므로, 선조는 때때로 시를 지어 바치게 하여 사랑을 받았다.
인조 때에는 군덕(君德)을 극론(極論)하는 데 서슴지 않았으나 인조는 이것을 잘 받아들였으며, 능묘(陵廟)의 대사가 있을 때마다 윤신지에게 감독하게 하여 마침내 정1품에 올라 위(位)가 재상과 같았다. 1636년(인조 14) 병자호란 때에는 왕명을 받아 노병재신(老病宰臣)들과 함께 강화에 갔다.
그 때 종묘와 사직의 신주를 지키고 있던 아버지 윤방(尹昉)이 윤신지를 소모대장(召募大將)으로 죽진(竹津)에 있게 하였다. 갑진(甲津)이 적군에게 점령되고 부성(府城)에 적이 육박해 오자 군사를 지휘하여 성을 나와 죽기를 결심하고, 홀로 말을 달려 질주하다가 적병을 만나자 몸을 절벽에 던져 자살하려 하였으나 구조되었다.
널리 사람을 사귀었으나 이름을 나타내기를 꺼렸으며 오로지 내수(內修)에 힘썼고, 현호(玄湖)에 복거(卜居)하면서 스스로 ‘현주산인(玄洲散人)’이라고 불렀다. 시·서(書)·화(畫)에 능하였다. 저서로는 『현주집(玄洲集)』·『파수잡기(破睡雜記)』가 있으며, 시호는 문목(文穆)이다.