1909년 함경남도 원산에서 출생했다. 1925년 함흥 영생보통학교(永生普通學校), 1927년 개성 호수돈여자고등보통학교(好壽敦女子高等學校)를 졸업하고, 1927년 이화여자전문학교 예과에 입학했다. 1931년 영문과를 졸업했으며, 4월 북간도 용정(龍井)에 위치한 명신여학교(明信女學校)에 교사로 재직했다. 같은 해 12월 잡지 『동광(東光)』에 시「피로 색인 당신의 얼굴」을 발표했다. 1932년 5월 배화여자고등보통학교 교사가 되었으며, 1933년 10월 조선창문사(朝鮮彰文社)에서 첫 시집 『빛나는 지역(地域)』을 출간했다. 1934년 보성전문학교 교수였던 안호상(安浩相)과 혼인했다. 1934년 12월부터 1938년 3월까지 극예술연구회 동인을 지냈고, 1935년 경성중앙방송국에 취직했다. 같은 해 2월부터 12월까지 『시원(詩苑)』의 동인으로 활동했다.
1937년 일월서방(日月書房)에서 산문과 시의 중간 형식인 『렌의 애가(哀歌)』를 출간했으며, 1938년 1월부터 4월까지 『삼천리문학』에서 근무했다. 1940년 2월 조선문인협회 주최로 평양에서 열린 문예경연대회에서 시를 낭독했고, 같은 해 10월 조선문인협회 주최 문사부대(文士部隊) 육군지원병훈련소 1일 입소에 참여했다. 1940년 11월 조선문인협회 간사를 맡아 1943년 4월까지 활동했다. 1941년 1월 『삼천리』에 시 「지원병에게」, 5월 『매일신보』에 시 「아가야 너는-해군 기념일을 맞이하여」를 발표했다. 같은 해 9월 임전대책협력회가 ‘채권가두유격대’를 꾸려 ‘애국채권’을 팔 때 종로대원으로 참가했으며, 조선임전보국단의 경성지부 발기인 겸 산하 부인대의 간사를 겸임했다. 같은 해 12월 조선임전보국단 사업부 부원을 맡았고, 부민관에서 열린 조선임전보국단 결전부인대회에서 「여성도 전사(戰士)다」라는 제목으로 연설했다.
1942년 2월 조선임전보국단 부인대의 군복 수리 근로와 조선임전보국단과 국민총력 경성부연맹이 주최한 ‘저축강조 전진 대강연회’ 연사, 5월 조선임전보국단 부인대 주최 ‘군국의 어머니 좌담회’, 12월 ‘대동아전(大東亞戰) 1주년 기념 국민시 낭독회’에 참여했다. 1943년 3월과 8월 작사한 군국 가요 「군국의 어머니」와 「어머니의 희망」이 방송되었고, 8월 경성부와 대일본부인회 경성지부가 공동 개최한 부인계발강연회에 ‘시국에 처한 부인의 각오’란 주제로 강연했다. 같은 해 11월 12일자 『매일신보』에 시 「내 어머니 한 말씀에」를 발표하고, 조선교화단체연합회가 육군특별지원병제도를 선전 선동하기 위해 조직한 전위여성격려대의 강사로 활동했다. 1945년 7월 국민총력조선연맹의 후신인 국민의용대의 경성부 연합 국민의용대 결성식에 참석했다.
해방 후인 1947년 시집 『옥비녀』를 출간했고, 10월 파리에서 열린 제3차 UN총회에 한국 대표로 참가했다. 1949년 월간 문예지 『문예(藝術)』를 창간했으며, 1950년 5월 한양 여성클럽 회장, 12월 대한여자청년단총본부 단장을 맡았다. 1951년 4월부터 이화여자대학에서 강의했으며, 1954년 9월 국제펜클럽 본부 부위원장, 1955년 한국자유문학가협회 시분과 위원장, 1955년 5월 한국문화단체총연합회 최고위원을 맡았다. 1959년 일문서관에서 시집 『정경(情景)』과 소설집 『그 아내의 수기』를 출간했다.
1960년 국제펜클럽 한국위원장을 맡으며, 수필집 『포도원』을 발간했고, 1961년 이화여자대학교 문화공로상을 수상했다. 1962년 시집 『빛나는 지역』을 출간했으며, 1963년 7월 예술원상 문학부문상을 수상했다. 1969년 여류문인협회 회장을 맡았다. 1970년 시집 『풍토』와 수필집 『밀물 썰물』을 발간하고, 국민훈장 모란장(牡丹章)을 받았다. 같은 해 민주공화당의 전국구 국회의원 등을 역임했으며, 1973년 『호반의 목소리』를 출간하고, 한국현대시협회 회장에 추대되었다. 1977년 5월 이화여자대학교에서 명예문학박사 학위를 받았다. 1979년 『황룡사 9층 석탑』으로 3·1문화상을 수상했다. 1980년 문학진흥재단 이사장을 맡았다. 1982년 『모윤숙 전집』, 1986년 『영운 모윤숙 문학전집』이 간행되었다. 1987년 대한민국예술원 원로회원이 되었다. 1990년 6월 7일 사망했으며, 다음 날 대한민국 금관문화훈장이 추서되었다. 저서로는 1959년 시집 『정경(情景)』, 1964년 『구름의 연가(戀歌)』, 1970년 『풍토(0風土)』 등이 있고, 1974년 서사 시집 『논개(論介)』, 1953년 수필집 『내가 본 세상』, 1960년 『포도원』이 있다. 이밖에 1974년 『모윤숙 시 전집』과 1982년 『모윤숙 전집』, 1987년 『국군은 죽어서 말한다』 등이 출판되었다.
모윤숙의 이상과 같은 활동은 「일제강점하 반민족행위 진상규명에 관한 특별법」 제2조 제11·13·17호에 해당하는 친일반민족행위로 규정되어 『친일반민족행위진상규명 보고서』 Ⅳ-5: 친일반민족행위자 결정이유서(pp.290∼335)에 관련 행적이 상세하게 채록되었다.