1963년 보물로 지정되었다. 원래 직지사(直指寺) 약사전(藥師殿)에 봉안되어 있었다고 전해지는 석조약사여래좌상은 현재 직지사 성보박물관에 전시되어 있다. 화강암 재질로 만들어졌으며, 1.61m의 크기로, 대좌는 후대에 조성된 것이다. 직지사 석조약사여래좌상에 관한 문헌 기록과 명문이 남아 있지 않아 구체적인 조성 배경은 알 수 없다.
불상과 몸에서 나온 빛을 표현한 광배(光背)는 하나의 돌로 만들어졌으나, 방형(方形) 대좌는 원래의 것이 아니다. 전체적으로 마모가 심하여 얼굴의 표정이나 문양의 세부 내용이 선명하게 드러나진 않으나, 전체적인 분위기는 알 수 있다.
석조약사여래좌상은 오른쪽 어깨를 드러낸 편단우견(偏袒右肩) 형식으로 대의를 걸쳤으며, 항마촉지인(降魔觸地印: 마귀를 항복시키고 이를 지신(地神)에게 증명하게 하는 손 자세로, 오른손은 땅을 가리키며 왼손은 손바닥을 위로 한 채 배 앞에 둠)을 결한 불좌상으로, 왼손으로 약호(藥壺)나 약합(藥盒)으로 보이는 물건을 바쳐 들고 있다.
석조약사여래좌상은 머리가 몸에 비해 큰 편이며, 하체도 상당히 두꺼운 편이다. 불상은 크고 둥근 육계(肉髻: 정수리 위에 솟아나온 부분)를 가지고 있으며, 상호(相好: 얼굴)는 역삼각형의 원만한 모습이다. 백호(白毫: 원래 흰 털을 뜻하지만, 후대에 보석 등으로 대체됨)나 눈썹, 눈, 코, 입은 마모가 심하여 어떤 모습인지 알 수 없으며, 귀도 어깨까지 닿아 있었을 것으로 추측만 할 뿐이다. 반면 목에는 삼도(三道: 세 개의 선)가 선명하게 표현되어 있는데, 일률적이고 형식화되어 있다.
석조약사여래좌상은 머리에 비해 어깨가 좁아지긴 하였으나, 여전히 균형과 비례를 갖추고 있다. 지신(地神)을 불러내고 있는 오른손의 손가락과 약합을 잡기 위하여 오므린 왼손은 사실적으로 표현하였다. 불상의 오른쪽 가슴과 오른팔의 표면 처리와 왼쪽 어깨부터 내려오는 법의의 그것이 별반 차이가 없다는 것에서 장인의 표현력이 조금은 부족한 감이 없지는 않다. 또한 대의는 주름의 크기가 일정하고 주름 사이의 간격도 거의 같아 형식화된 것을 볼 수 있다.
한편 광배는 원래 돌의 형태를 고려하여 다듬은 듯 통일신라시대 연잎형 광배의 모습과는 다른 장방형에 가까운 모습을 하고 있다. 두광(頭光)과 신광(身光)이 구별되어 있으며, 마모가 심하여 선명하진 않으나 넝쿨무늬가 그 속을 장엄하였고, 바깥으로는 불꽃무늬가 표현되어 있다.
직지사 석조약사여래좌상은 통일신라시대 8세기에 경주(慶州)에서 유행하였던 약호를 들고 있는 항마촉지인 불좌상을 모델로 하여 조성된 것이다. 불상은 좁고 약간 처진 어깨, 형식화되고 간략화된 법의 주름 등에서 통일신라시대 9세기에 조성된 것으로 추정된다.
통일신라시대 8세기에 유행했던 항마촉지인 불좌상은 대부분 광배와 따로 제작하는 것이 일반적인데, 직지사 석조약사여래좌상은 하나의 돌로 만들어졌다는 것이 특징이다. 이는 불상의 모델이 8세기 불상에 있지만, 9세기의 시대적인 성향을 반영하고 있다는 것을 알려준다.
직지사 석조약사여래좌상은 통일신라시대 8세기부터 유행하기 시작한 편단우견에 항마촉지인을 하고 왼손으로 약호를 들고 있는 불상 형식이 9세기에 경상북도 지방에서 어떻게 이해되고 표현되었는지를 보여주는 대표적인 예라는 점에서 의의가 있다.