1962년 4월 28일 목포시, 한·노협회, 카나다 유니테리안봉사회 공동으로 목포아동결핵병원으로 설립·개원되었다.
1965년에는 목포결핵관리소를 병설·운영하게 되었으며, 1970년에는 목포아동결핵병원 운영권을 목포시에서 인수하였고, 1973년에는 목포결핵관리소운영권도 목포시로 이관됨에 따라 병원 및 관리소시설을 병합, 목포시결핵병원으로 개칭, 운영되었다. 1983년 1월 1일부터는 국립목포결핵병원으로 개편되었다.
당초 대성동 201번지의 병원규모는 3만8800여㎡의 부지에 70개 병상과 6개과 조직으로 아동결핵환자 중심의 진료업무를 수행하였으나, 1986년 대통령공약사업의 일환으로 국립목포결핵병원 현대화 사업이 추진되어 현재의 위치에 6만6116㎡의 부지에 360개 병상과 6개과(지하 1층, 지상 6층) 조직으로 착공하게 되었으며, 1990년 준공되어 90명의 직원이 연 10만여명의 입원 및 외래환자를 진료하고 있다.
최근 결핵환자의 증가추세에 따라 적극적인 결핵퇴치사업 수행을 위하여 병원의 의료수준 향상과 무의촌낙도 및 불우시설에 대한 무료결핵검진 등 다양한 사업을 추진하여 국가의 결핵전문 치료기관으로서의 역할을 재정립하고 있다.
2002년 국립목포결핵병원에서 국립목포병원으로 개칭되었다.