1945년 8월 이중연(李重淵)을 중심으로 한 지역 유지들이 사재를 모아 일본인 학교인 원주심상소학교를 인수하고 학생 25명을 모집하여 9월 21일 사립 신명여학교(新明女學校)로 개교하였다.
1946년 10월 공립으로 개편되어 원주여자중학교로 개칭하였고, 초대 교장으로 이중연이 취임하였으며, 6학급으로 편성하였다. 1950년 6월원주여자상업중학교로 개칭하여 상과 8학급을 설치하였고, 학제 개정에 따라 1951년 9월원주여자중학교와 3학급 편성의 원주여자상업고등학교로 개편하였다.
1961년 2월 상업과 5학급, 가정과 6학급으로 증설하였으며, 1968년 12월 보통과를 설치하면서 상업과 9학급, 가정과 3학급, 보통과 3학급 편성의 원주여자종합고등학교로 개칭하였다.
1971년 12월 상업과 9학급, 가정과 3학급, 보통과 9학급으로 개편하였고, 1973년 9월 상업과와 가정과를 폐지하고 보통과 21학급으로 개편하면서 일반계고등학교로 전환하여 원주여자고등학교로 교명을 변경하였다.
1977년 30학급, 정원 1,800명 규모로 확대되었고, 1978년 1월 병설로 있던 원주여자중학교가 신축 교사로 이전하였다. 1995년 개교 50주년을 맞아 진달래관을 준공하였다.
교훈은 설립자 이중연의 건학정신인 ‘참된 일꾼, 착한 딸, 어진 어머니’를 그대로 이어오고 있으며, 교가도 신명여학교 설립 당시 만들어진 것을 그대로 사용하고 있다. ‘올바른 인성과 지성을 겸비한, 건강하고 창의적인 인재 육성’을 교육목표로 하여 인성교육 강화, 교육과정 운영 내실화, 활기가 넘치는 학교문화 조성에 역점을 두고 교육활동을 전개하고 있다.
1학생 2동아리 활동을 특색사업으로 하여 터셋반ㆍ요가부ㆍ함스매싱반ㆍ화랑도반 등 40여 개 동아리를 중심으로 계발활동이 이루어지고 있다. 체육활동으로는 테니스부가 1972년부터 연 3년에 걸쳐 전일본주니어테니스선수권대회에 출전하여 단식ㆍ복식 우승을 하였고, 국내 전국대회에서 1973∼1989년 동안 12회 우승을 하였으며, 동아일보사 주최 전국여자테니스대회에서 1996년과 1997년 2년 연속 우승을 하였다. 현재는 역도부를 육성하고 있다.
2010년 3월 현재 33학급에 1,260명의 학생이 재학하고 있으며, 교직원은 91명이 재직하고 있다. 2010년 2월 제58회 졸업식까지 총 20,671명의 졸업생을 배출하였다. 교사(校舍)는 본래 원주시 명륜1동에 있었으나 2013년 7월 강원도 원주시 배울로 227(반곡동 1438-1)번지로 이전하였다.