황해도 재령군 지역에 천주 신앙이 전파된 것은 천주교에 대한 박해가 끝난 신앙 자유기로, 1890년대부터 곳곳에서 천주교 개종 운동이 일어나면서 신앙 공동체가 형성되었다. 이러한 배경 속에서 황해도와 평안도 지역의 주1을 담당하고 있던 파리외방전교회(M.E.P.)의 르 장드르(Le Gendre L., 崔昌根 루도비코) 신부는 1895년에 재령 공소(載寧公所)를 설정했다. 1896년 황해도에 마렴성당(1897년 매화동성당으로 개칭)이 설립되면서 여기에 속했다가 1899년 4월 22일 제8대 조선교구장 주교 뮈텔(Mutel, G., 閔德孝 아우구스티노)에 의해 ‘재령성당’으로 승격됨과 동시에 초대 주임으로 르 각(Le Gac, C., 郭元良 가롤로) 신부가 부임하였다.
르 각 신부는 부임 3개월 만에 초등학교(옛 모성학교(慕聖學校)의 전신)를 설립하고 각처에 공소를 설정했으며, 1900년 봄 봉산의 검수(劍水)성당(사리원성당의 전신)을 분리하였다. 그러나 그는 황해도 천주교회와 지방 관아 사이의 갈등에서 야기된 해서교안(海西敎案)으로 인해 안팎으로 어려움을 겪었다.
1905년 8월 2대 주임으로 부임한 멜리장(Mélizan, P., 梅履霜 베드로) 신부는 폐쇄된 절을 매입하여 성당으로 개조하였고, 기존의 초등학교를 모성학교로 인가받아 운영하였다. 그러나 재정난으로 인해 학교는 1918년에 폐교하였다. 이어서 1921년 5월에 부임한 3대 주임 신성우(申聖雨, 마르코) 신부는 유치원 성격의 동명학원(東明學院, 1927년 3월 폐원)과 야학 등을 운영하였으며, 청년회, 소녀회 등을 설립하였다.
1930년 6월 신성우 신부가 신천(信川)성당으로 전임되면서 잠시 이 성당의 공소가 되었다가, 1933년 2월 방유룡(方有龍, 레오) 신부가 4대 주임으로 부임하면서 성당으로 재설립되었다. 방유룡 신부는 성당을 증축하고 청년회 활성화와 지역 선교에 노력하였다. 그 뒤를 이어 1936년 5월 10일 임명된 5대 주임 박정열(朴貞烈, 바오로) 신부는 신자가 운영하던 삼성의원(三省醫院)을 인수하여 성심의원(聖心醫院)으로 개원한 뒤 샬트르 성 바오로 수녀회의 수녀들을 초청하여 운영하였다.
일제강점기 말과 광복 시기에는 1943년 1월에 임명된 6대 주임 김경민(金景旻, 루도비코) 신부가 재령성당의 사목을 맡았고, 그 뒤를 이어 1946년 5월 양덕환(梁德煥, 안드레아) 신부가 7대 주임으로 임명되었다. 얼마 뒤 북한 공산 정권이 수립되고 샬트르 성 바오로 수녀회 수녀들이 철수한 데 이어 1950년 6월 한국전쟁이 발발하였다. 양덕환 신부는 위험에 처했지만, 신자들의 피신 권유를 물리치고 성당에 남았으며, 10월 5일 공산당원들에게 납치된 뒤 피살되었다. 이후 재령성당은 침묵의 성당이 되었으며, 같은 해 10월 중순 유엔군을 따라 온 김피득(金彼得, 베드로) 신부가 약 1개월 동안 거처하며 사목하였다.
7대 주임을 역임한 양덕환 신부는 한국 천주교의 ‘하느님의 종’으로 선정되어 현재 시복 시성이 추진되는 중이다.