본관은 거창(居昌). 자는 근중(勤仲)·경지(敬之). 호는 소한당(所閑堂). 신이충(愼以衷)의 증손으로, 할아버지는 신전(愼詮)이고, 아버지는 영의정이자 거창부원군 신승선(愼承善)이다. 어머니는 임영대군(臨瀛大君)의 딸이다. 연산군의 처남이며, 중종의 장인이다.
1484년(성종 15) 음보(蔭補)로 장령에 기용되고, 1492년 우부승지로 승직된 후 첨지중추부사(僉知中樞府事)·호조참의를 역임하였다. 1495년(연산군 1)에 좌부승지로서 선위사(宣慰使)가 되어 평안도를 순무하였고, 1497년에 도승지가 되었다. 그 뒤 이조판서를 거쳐 우찬성이 되었다가 곧 파직되었다.
1504년에 다시 돈녕부첨정(敦寧府僉正)에 기용되고, 이듬해 우의정이 되어 등극사(登極使)로 명나라에 다녀왔다. 1506년 좌의정으로 있을 때 박원종(朴元宗) 등이 장차 연산군을 폐하고 진성대군(晉成大君: 중종)을 임금으로 추대할 뜻을 품고 연산군의 처남이자, 진성대군의 장인인 신수근에게 넌지시 누이와 딸 중 그 어느 편이 더 중하냐고 물어보자, 신수근은 자리를 차고 일어서면서 임금은 비록 포악하나 총명한 세자를 믿고 살겠다고 하였다.
박원종 등이 그 마음을 움직일 수 없음을 알고 중종반정 때 맨 먼저 역사인 신윤무(辛允武)·이심(李瀋) 등을 보내어 수각교(水閣橋)에서 신수근을 살해하였다. 그 때 시종(侍從)도 몸으로 막다가 함께 죽음을 당했고, 아우인 유수 신수겸(愼守謙)과 판서 신수영(愼守英)도 모두 죽음을 당하였다.
반정으로 임금이 된 중종이 신수근의 딸을 왕비로 책봉했으나 화를 두렵게 여긴 박원종 등에 의하여 폐출되었다. 1739년(영조 15) 딸인 단경왕후(端敬王后)의 능호가 온릉(溫陵)으로 추복(追復)됨에 따라 신수근도 왕의 장인으로서 영의정에 추증되고, 익창부원군(益昌府院君)에 추봉(追封)되었다. 시호는 신도(信度)이다.