1922년 봄에 설립되었으며, 1939년에 마전동성당을 분리하면서 진사동성당으로 개칭되었다가 1942년에 신의주성당으로 환원되었고, 1949년 12월 침묵의 성당이 되었다. 성당 주보는 「천주 성령」이다.
신의주(新義州) 지역에 천주 신앙이 전파된 것은 1910년경으로, 1912년에는 의주성당 서병익(徐丙翼, 바오로) 신부에 의해 신의주공소가 설정되었다. 이후 1921년 11월 평안북도 도청이 의주에서 신의주로 이전되면서 신자 수가 증가하자 신자들은 합심하여 초음동(初音洞)에 가옥 한 채가 딸린 성당 부지를 마련하였고, 1922년 봄에는 신의주공소가 성당으로 승격됨과 동시에 박정열(朴貞烈, 바오로) 신부가 초대 주임으로 임명되었다. 1924년 1월에 부임한 2대 주임 박우철(朴遇哲, 바오로) 신부는 진사동에 새 성당 부지를 마련한 뒤 한·양 절충식 성당을 건축하기 시작하였다. 이에 앞서 평안도 지역의 선교권은 서울대목구에서 메리놀외방전교회(M. M.)로 이관되었으며, 1926년 5월에는 메리놀회의 번(P. Byrne, 方溢恩 파트리치오) 신부가 3대 주임으로 부임하여 성당을 완공하였다.
1927년 3월 17일에는 평양지목구가 설정되고 번 신부가 초대 지목구장으로 임명되면서 페티프렌(R. Petipren, 邊聖行 로이) 신부가 신의주성당의 4대 주임으로 부임하여 사제관과 수녀원을 신축하고, 공소와 야간 학교를 설립하였다. 또 그는 메리놀 수녀회의 수녀들을 초빙하여 시약소와 성모병원을 개설하였으며, 1930년에는 2대 평양지목구장 모리스(J. Morris, 睦怡世 요한) 신부의 집전 아래 성당 봉헌식을 가졌다. 5대 주임 크레이그(H. Craig, 奇 후고) 신부는 초등교육기관인 성심학교(聖心學校)를 설립하고, 성모병원을 확장하였으며, 1939년에 마전동(麻田洞)성당을 분리하였다. 동시에 신의주성당은 ‘진사동성당’으로 개칭되었다.
1941년 12월 태평양전쟁이 발발한 뒤 메리놀회 선교사들은 일제 총독부에 의해 진사동성당에 감금되었다가 이듬해 본국으로 추방되었다. 그 결과 진사동성당은 다른 성당들과 마찬가지로 서울대목구로 이관되었고, 1942년 2월에는 오기선(吳基先, 요셉) 신부가 7대 주임으로 부임하여 마전동성당에서 거처하다가 얼마 뒤 영원한 도움의 성모 수녀회 수녀들과 함께 진사동성당으로 옮기면서 마전동성당은 진사동성당에 통합되었다. 이후 성당의 명칭도 ‘신의주성당’으로 환원되었다. 1944년 5월에는 홍건항(洪健恒, 갈리스도) 신부가 8대 주임으로 부임하여 광복 이후까지 사목하였으나, 1949년 북한 공산 정권에 의해 교회 재산이 몰수되고 12월 10일에는 홍 신부마저 행방불명되면서 신의주성당은 침묵의 성당이 되었다.
역대 본당 신부 가운데 홍건항 신부는 현재 한국 천주교의 ‘하느님의 종’으로 선정되어 시복 시성이 추진되고 있다.