본관은 경주(慶州). 자는 양구(養久), 호는 벽오(碧梧) 또는 후영어은(後潁漁隱). 이원(李黿)의 고손이며, 이발(李渤)의 증손으로, 할아버지는 이경윤(李憬胤)이다. 아버지는 진사 이대건(李大建)이며, 어머니는 안동 김씨로 김도(金燾)의 딸이다. 이덕윤(李德胤)의 문인이다.
6세에 아버지가 죽고, 1589년(선조 22) 증광 문과에 병과로 급제해 승문원에 등용되었다. 임진왜란이 일어나자 낙상지(駱尙志)가 인솔하는 명나라 군대가 경주에 주둔했을 때 접반관(接伴官)으로 임명되었고, 도체찰사(都體察使) 유성룡(柳成龍)의 종사관으로 활약하였다. 그 뒤 전적 · 정언 · 사서를 역임하였다.
1594년 병조좌랑에 재직 중 명나라 유격장(遊擊將) 진운홍(陳雲鴻)을 따라 적장 고니시[小西行長]의 군영을 방문해 정탐의 임무를 수행하였다. 이듬 해 병조정랑으로 승진해 순무어사(巡撫御史)를 겸임하였다. 1596년 이몽학(李夢鶴)이 홍산(鴻山)에서 일으킨 반란을 토벌하는 데 공을 세워 난이 평정된 뒤 장악원정(掌樂院正)으로 승진하였다.
그 해 겨울 찬획사(贊劃使)로 임명되어 충주의 덕주산성(德周山城)을 쌓고, 또 조령에 방책(防柵)을 설치하였다. 1597년 정유재란 때에는 분조(分朝)의 호조참의가 되어 명나라 원병의 군량미 보급을 관장하였다.
1602년 경상도관찰사로 임명되어 4년간 선정을 베풀다가 1604년 형조참판을 지냈다. 이듬 해 함경도관찰사가 되어 포루(砲樓)와 성곽을 수축하고 그 해 가을에 예조와 병조의 참판을 역임하였다. 폐모론이 일어나자 이에 반대했다가 양사의 탄핵을 받아 사직하였다. 1619년(광해군 11) 광해군의 특명으로 오도참획사로 임명되어 다음 해 평안도에 가서 민폐를 크게 고치고 둔전(屯田)을 설치해 군량을 충족하게 하였다.
이 때 고향의 친척인 옥강만호(玉江萬戶) 변일(邊溢)이 청병(淸兵)의 침입을 막지 않고 성을 버리고 도망해 사형당한 사건이 있었다. 이 때문에 광해군이 크게 노해 이시발에게 책임을 묻자 신병을 핑계로 사직하였다.
1623년 인조반정이 일어나자 한성부판윤을 거쳐 형조판서에 올랐으며, 이듬 해 이괄(李适)의 난 때 체찰부사(體察副使)로 난의 수습에 공을 세웠다. 그 뒤 삼남도검찰사(三南道檢察使)가 되어 남한산성의 역사(役事)를 감독하였다.
저서로 『주변록(籌邊錄)』 · 『벽오유교』가 있다. 영의정에 추증되었고, 시호는 충익(忠翼)이다.