1531년(중종 26) 토산현감으로 있으면서 기생 문제로 대간의 탄핵을 당한 기록을 찾을 수 있다. 같은 해 종루에 익명으로 방문(榜文)을 걸어 사림(士林)들을 모함하는 사건이 발생하였다. 당시 대간으로 있던 허항(許沆)이 방문의 필적이 기묘사화(己卯士禍)를 주도한 심정(沈貞)의 아들 심사순(沈思順)의 필적이라며 처벌을 요청하게 되었다. 이에 중종은 국문(鞫問)을 명하였다.
홍우세는 꿈을 가탁(假託)하여 정사(政事)를 말하였던 것이 문제가 되었고, 심정 · 심사순 부자와 같은 일당으로 몰리면서 국문을 받게 되었다. 홍우세는 공초에서 심정과 알지 못한다는 점과 자신의 발언 취지가 잘못 전달되었다는 점을 강하게 주장하였다. 23차례나 형신을 받으면서도 억울함을 강변하였지만, 결국 옥에서 생을 마감하였다.
『 조선왕조실록(朝鮮王朝實錄)』에서 사신(史臣)은 대간 허항(許沆)과 김미(金亹)가 개인적 감정 때문에 홍우세를 궁지에 몰아 죽게 한 것으로 기록하였다. 기묘사화를 주도한 남곤(南袞)이 먼저 죽은 상황에서 심정과 김안로(金安老)의 권력 다툼 속에서 발생한 일로 설명이 가능하다.