기묘사화는 1519년(중종 14) 11월 조광조·김정·김식 등 신진사류가 남곤·심정·홍경주 등의 훈구 재상에 의해 화를 입은 사건이다. 중종반정으로 유교적 정치질서가 회복되면서 조광조 등의 신진사류가 점차 두각을 나타냈고 이들은 왕도정치를 이상으로 하는 지치주의 실현에 주력하여 많은 성과를 거두었다. 하지만 철인군주의 이상을 왕에게 강요하여 중종이 등을 돌렸고, 반정공신 위훈삭제를 주장하여 훈구세력을 공격하자 이들은 계략을 꾸며 조광조를 비롯한 신진사류를 제거했다. 정치체제가 왕도정치의 실현을 뒷받침할 만큼 성숙하지 못한 상황에서 일어난 사건이다.
중종반정으로 연산군을 폐하고 왕위에 오른 중종은 연산군의 악정을 개혁함과 동시에 쫓겨난 신진사류를 등용해 파괴된 유교적 정치 질서의 회복과 교학, 즉 대의명분과 오륜을 존중하는 성리학의 장려에 힘썼다. 이러한 새 기운 속에서 점차 정계에 두각을 나타내기 시작한 것이 조광조 등 신진사류였다. 조광조는 신진사류의 대표적 존재였던 김종직(金宗直)의 문인이자, 성리학에 조예가 매우 깊었던 김굉필(金宏弼)의 제자였다. 그는 유숭조(柳崇祖)의 도학정치론에 감화된 당시 성리학의 정통을 이어받은 신예 학자였다.
조광조는 1515년 성균관 유생 200인의 추천으로 관직에 올라 왕의 신임을 받았다. 중종반정 초기에는 이과(李顆)의 옥과 같은 파란도 있었으나, 연산군의 악정에 대한 개혁이 진행되었다. 중종의 신임을 받은 조광조는 성리학으로 정치와 교화의 근본을 삼아 고대 중국 3대(하 · 은 · 주시대)의 왕도정치를 이상으로 하는, 이른바 지치주의(至治主義) 정치를 실현하려 하였다.
그 첫 사업으로 과거제 폐단을 혁신하고자 현량과(賢良科)를 설치하고 많은 신진사류를 등용해 유교정치 구현의 터전을 마련하였다. 또, 도교의 제사를 맡아보는 소격서(昭格署)를 폐지해 미신 타파에 힘쓰고, 향약(鄕約)을 실시해 지방의 상호부조와 미풍양속을 배양하는 데 힘쓰는 한편, 교화에 필요한 『이륜행실(二倫行實)』과 『언해여씨향약(諺解呂氏鄕約)』 등의 서적을 인쇄, 반포하였다.
그의 지치주의 정치의 업적은 다방면에 걸쳐 성과를 거두었다. 그러나 그의 이상주의적인 왕도정치는 구현 과정에서 저돌적이고 급진적인 면이 많아 도리어 증오와 질시를 사게 되었다. 게다가 철인군주(哲人君主)의 이상과 이론을 왕에게 역설한 것이 강요의 인상을 주어 왕마저도 그의 도학적 언동에 대해 점차 혐오감을 가지게 되었다. 또, 성리학을 지나치게 숭상한 나머지 고려 이래 장려된 사장(詞章)을 배척, 남곤 · 이행(李荇) 등의 사장파와 대립하게 되었다.
그리고 청렴 결백과 원리 원칙에 입각한 도학적인 태도는 보수적인 기성 세력을 소인시해 훈구 재상들의 미움을 사게 되었다. 당시 반정중신으로서 조광조 등의 탄핵을 받지 않은 자가 없을 정도였다. 이에 조광조 일파에 대한 기성 훈구세력의 불평 불만은 1519년 반정공신 위훈삭제사건(反正功臣僞勳削除事件)을 계기로 폭발하였다. 즉 이 사건은 중종반정공신 가운데 그 자격이 없는 사람이 많으므로 공신호를 박탈해야 한다고 하여, 공신의 4분의 3에 해당하는 76인의 공신호가 삭퇴되고 토지와 노비마저 환수한 조처였다.
이러한 조처는 훈구세력의 부당한 재원을 막고 사대부의 기강을 바로잡기 위한 것이었으나, 결과적으로는 훈구대신에 대한 도전 행위이기도 하였다. 이 때 소인배로 지목된 남곤과 훈적(勳籍: 공훈을 기록한 명부)에서 삭제 당한 심정 등은 조광조의 탄핵을 받은 바 있는 희빈 홍씨(熙嬪洪氏)의 아버지인 남양군 홍경주(洪景舟)와 손을 잡고 조광조 일파를 몰아낼 계략을 꾸몄다.
이들은 희빈 홍씨를 이용해 “온 나라의 인심이 모두 조광조에게 돌아갔다.”고 왕에게 밤낮으로 말하여, 왕의 마음을 흔들리게 하였다. 또, 궁중의 나뭇잎에다가 꿀로 ‘주초위왕(走肖爲王 : 走肖는 趙의 破字)’이라고 써서 벌레가 갉아먹게 한 뒤, 그 문자의 흔적을 왕에게 보여 마음을 움직이게 하였다. 이 때를 절호의 기회라고 생각한 홍경주 · 김전(金銓) · 남곤 · 고형산(高荊山) · 심정 등은 밀의를 거듭한 끝에, 1519년 11월 조광조 등 일파가 붕당(朋黨)을 만들어 중요한 자리를 독차지하고 임금을 속이며 국정을 어지럽혔으니 그 죄를 밝혀 바로잡아주도록 하는 계를 올렸다.
이 때는 중종도 조광조 일파의 도학적 언동에 염증을 느끼고 있던 터라 홍경주 등의 상계를 받아들여 조광조 일파를 치죄하게 하였다. 조광조 일파가 투옥되자 홍경주 · 남곤 · 심정 등은 이들을 당장에 처벌하게 하려 했으나, 이장곤(李長坤) · 안당(安瑭) · 정광필 등이 반대하였다. 또, 성균관 유생 1,000여 인이 광화문에 모여 조광조 등의 무죄를 호소하였다.
그러나 치죄 후 조광조는 능주로 귀양가서 곧 사사되고, 김정 · 기준(奇遵) · 한충(韓忠) · 김식 등은 귀양갔다가 사형 또는 자결하였다. 그 밖에 김구(金絿) · 박세희(朴世熹) · 박훈(朴薰) · 홍언필(洪彦弼) · 이자(李耔) · 유인숙(柳仁淑) 등 수십 명이 귀양가고, 이들을 두둔한 안당과 김안국(金安國) · 김정국(金正國) 형제 등도 파직되었다. 이 옥사 이후 김전은 영의정, 남곤은 좌의정, 박유청(朴維淸)은 우의정이 되었다.
이 사화에 희생된 조신들을 일명 기묘명현(己卯名賢)이라고 한다. 이 사화는 1515년 왕비 책립 때 조신간의 대립 · 알력을 배경으로, 조광조의 지치주의 정치에 의해 대량 등용된 신진사류에 대한 불만과, 도의론을 앞세워 사장파를 소인시한 배타적인 태도에 대한 증오 등이 삭훈사건을 계기로 폭발된 것이다.
이 사화는 무오사화와 같이 훈구파와 신진사류간의 반목 · 배격에서 일어난 것이지만, 정치적 음모가 유효했던 정쟁이었다는 점과 갑자사화와 같이 정치적 투쟁 목적과 이념이 없었다는 점에서 그 특이성을 찾아볼 수 있다. 아울러 조광조의 개혁정치가 실패한 원인을 정치 이념의 진보성과 실현 수단의 과격성에서 찾고 있으나, 당시의 정치 체제가 왕도정치의 실현을 뒷받침해줄 만큼 성숙하지 못한 것에 있었다고 보는 것이 타당할 것 같다. 조광조의 개혁정치의 이상이 무산된 뒤 성리학이 학문적으로 발전하게 되었다는 사실은 앞의 사실을 입증해주고 있다.